周亞寧， 馮 鞏， 劉曼玲， 嚴琴琴， 范立萍， 彌 曼

西安醫(yī)學院 a.研究生院； b.全科醫(yī)學研究所, 西安 710021

2019年12月，武漢暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎，給我國公共衛(wèi)生和臨床救治帶來巨大挑戰(zhàn)。世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒命名為SARS-CoV-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)，將新型冠狀病毒感染的疾病命名為 COVID-19(corona virus disease 2019)。SARS-CoV-2與嚴重急性呼吸綜合征相關冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征相關冠狀病毒(MERS-CoV)相似，都會導致嚴重的呼吸道癥狀[1]。截至2020年2月20日15時，中國已確診74 677例，疑似4922例，死亡2122例[2]。COVID-19患者呈急性發(fā)作，病情嚴重的患者可因大量肺泡損傷和進行性呼吸衰竭死亡[3]，病死率約為3%[4]。然而，截至目前仍未發(fā)現(xiàn)在臨床上得到認可的有效藥物，疫苗研發(fā)也尚處開始階段，感染者和確診患者數(shù)量仍在迅速增長。

慢性肝臟疾病已成為全球主要疾病負擔之一。在中國約有3億肝臟疾病患者，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病等。由于患病人數(shù)眾多，COVID-19感染對肝臟的潛在影響需要引起重視。Lancet發(fā)表文章[5]介紹了99例來自武漢金銀潭醫(yī)院的新型冠狀病毒肺炎病例，有43例出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴重肝損傷，但是此文章未進一步分析肝損傷的病因，也未描述患者是否有乙型肝炎、脂肪肝等基礎肝臟疾病。隨著病例的增加和相關研究的深入， SARS-CoV-2除了影響呼吸系統(tǒng)外，大量的COVID-19患者還表現(xiàn)出不同程度的肝損傷。但其背后的機制尚不明確。本文將對SARS-CoV-2感染及所致肝損傷的可能機制以及如何管理SARS-CoV-2引起的肝損傷進行綜述。

1 SARS-CoV-2感染的概述

1.1 SARS-CoV-2感染流行病學 目前認為，SARS-CoV-2感染者為主要的傳染源，隱性感染者(即無癥狀感染者)也可成為傳染源，潛伏期及恢復期患者的傳染性還有待進一步明確[6]。由于隱性感染者沒有癥狀，難以被及時的診斷及隔離，導致控制疾病傳播的難度增大[7]。除了患者和隱性感染者以外，有研究[8]表明，處于潛伏期的患者也可能存在一定的傳染性。另一項研究[9]表明，在恢復期的患者也可檢測到病毒的存在，提示不能排除恢復期患者的傳染性。同時，呼吸道飛沫傳播及接觸傳播仍為主要的傳播途徑。在武漢、深圳地區(qū)以及美國的首例病例中都提到確診患者的糞便中檢測到了SARS-CoV-2，說明病毒可以在消化道復制并存在，提示存在糞-口傳播的可能[10-11]。不能排除進食病毒污染的食物引起感染和傳染，此外糞便中檢出的病毒可能通過含有病毒的飛沫形成氣溶膠的方式再傳播，這都有待進一步的調(diào)查研究。有研究[12]表明，人群普遍易感，合并哮喘、糖尿病、心臟病等基礎疾病的老年人感染病毒的風險可能增加。新的研究[13]顯示，吸煙者可能更容易感染SARS-CoV-2，因為吸煙者肺組織樣本中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)的表達水平更高。

1.2 SARS-CoV-2感染引起肝功能損傷的臨床特征 雖然此次 COVID-19以呼吸道癥狀首發(fā)者占絕大多數(shù)，但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)部分患者以消化道癥狀為首發(fā)，不少患者出現(xiàn)消化系統(tǒng)的損傷[14-15]。Wang等[11]分析了中國138例確診COVID-19病例，其中消化道癥狀首發(fā)患者占10.12%。重癥監(jiān)護室患者肝功能明顯異常：ALT 35 U/L，AST 52 U/L，乳酸脫氫酶435 U/L。一項大樣本研究[4]發(fā)現(xiàn)，在危重患者中39.4%出現(xiàn)ALT升高，13.3%出現(xiàn)TBil升高，59.6%出現(xiàn)D-D二聚體升高。Huang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在重癥監(jiān)護室的13例患者中，有8例患者(62%)的AST升高，而在28例不需要重癥監(jiān)護室護理的患者中，有7例患者(25%)的AST升高。此外，在一項包括1099例患者的大隊列研究[3]中，重癥患者的肝轉(zhuǎn)氨酶水平高于非重癥患者。同時，在另一項研究[17]中，8例在亞臨床期(即癥狀發(fā)作前)CT確診為COVID-19的患者AST異常發(fā)生率明顯低于癥狀發(fā)作后的患者。因此，肝損傷在嚴重病例中比在輕度COVID-19病例中更為普遍[18]。此外，Lu等[19]在Lancet 發(fā)表文章表示，SARS-CoV-2通過眼睛的傳播途徑被忽略。Xia等[20]也在1例結(jié)膜炎患者的眼淚和結(jié)膜分泌物樣本中檢出SARS-CoV-2核酸，提示可能存在眼部傳染SARS-CoV-2的風險，但需大量研究來驗證這一推測。JAMA在線發(fā)表研究[21]指出，4例感染醫(yī)護人員治愈后，再次出現(xiàn)咽拭子核酸結(jié)果復陽，但均未出現(xiàn)臨床癥狀，胸部CT較前無明顯改變，截至目前也未發(fā)現(xiàn)再傳染人的現(xiàn)象，核酸復陽，不等于復發(fā)或二次感染。香港特區(qū)政府漁農(nóng)自然護理署發(fā)言人發(fā)布消息[22]稱，1例新型冠狀病毒肺炎確診者家中的狗對有關病毒測試呈弱陽性反應，但暫時沒有數(shù)據(jù)證明寵物會感染而發(fā)病或傳播新型冠狀病毒肺炎。

2 SARS-CoV-2致肝損傷的可能機制

2.1 ACE2表達引起肝損傷 ACE2是腎素-血管緊張素系統(tǒng)重要的組成部分。通過對SARS-CoV受體進行了長達10～50年的結(jié)構(gòu)研究，確定了SARS-CoV尖峰蛋白與其宿主受體ACE2之間的相互作用，ACE2介導SARS-CoV在人與人之間傳播[23]。石正麗團隊研究[24]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2與SARS-CoV具有79.5%的同源性，其受體都是ACE2。SARS-CoV-2可結(jié)合人類、蝙蝠、果子貍和豬來源的ACE2受體，不能感染不含ACE2的細胞；同時還證實SARS-CoV-2不能結(jié)合冠狀病毒的其他常用受體。以上研究通過細胞實驗證實了ACE2是SARS-CoV-2的受體，從分子水平揭示了SARS-CoV-2與SARS-CoV使用相同受體ACE2進入細胞。據(jù)報道[25-26]，60%以上的SARS患者存在肝功能損傷，而MERS-CoV感染的患者也被報道存在肝功能損傷。這意味著感染此類冠狀病毒可能會導致患者肝功能受損。Chai等[27]在線發(fā)表了SARS-CoV-2感染后，膽管細胞中特異性ACE2表達可導致肝損傷的研究，該研究使用兩個獨立隊列的單細胞RNA-seq數(shù)據(jù)對健康肝臟組織特異性表達ACE2的細胞類型進行了評估，發(fā)現(xiàn)膽管細胞高特異性表達SARS-CoV-2受體ACE2，而肝細胞則表達很低。COVID-19患者的肝損傷可能不是病毒直接感染肝細胞引起的，而可能是病毒直接與ACE2陽性膽管細胞結(jié)合導致膽管功能障礙，進而引起肝功能的異常。與此類似，SARS-CoV-2還可通過ACE2受體與腎細胞、睪丸細胞結(jié)合，導致腎臟、睪丸損傷，影響男性生育能力[28]。

2.2 炎癥風暴引起肝損傷 SARS-CoV感染者的廣泛肺損傷與高初始病毒滴度[29]、單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞浸潤增加、血清促炎細胞因子和趨化因子水平升高有關[30]。因此，SARS-CoV感染者的臨床惡化可能是由病毒直接誘導的高細胞因子血癥或“細胞因子風暴”誘導的免疫病理共同作用的結(jié)果。對SARS-CoV感染過程中細胞因子/趨化因子譜變化的研究[31]表明，循環(huán)細胞因子(如TNFα、CXCL-10、IL-6和IL-8)水平的升高可能是SARS-CoV感染預后不良的原因之一。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，MERS-CoV能夠感染多種人類免疫細胞，包括樹突狀細胞、巨噬細胞和淋巴細胞，樹突狀細胞和巨噬細胞的MERS-CoV感染可導致促炎性細胞因子和趨化因子(如TNFα、IL-6、CXCL-10、CCL-2、CCL-3、CCL-5和IL-8)的大量持續(xù)產(chǎn)生。這些細胞因子促發(fā)炎癥引起免疫反應被認為是呼吸道以及其他組織免疫細胞浸潤造成損傷的主要原因[34]。對于COVID-19患者而言，大量免疫細胞被激活，分泌過量細胞因子、趨化因子，出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征，可能與疾病嚴重程度及患者死亡密切相關。許多新型冠狀病毒肺炎患者早期發(fā)病并不非常兇險，但后期突然會出現(xiàn)病情加速，患者很快進入一個多器官功能衰竭的狀態(tài)，不但導致肺的損傷，還可能會引起肝臟、腎臟、心肌等器官的損傷，這就是炎癥風暴。

2.3 微循環(huán)障礙引起肝損傷 新型冠狀病毒肺炎患者因出現(xiàn)廣泛肺部炎癥，氧合能力下降，導致組織處于缺氧狀態(tài)，乳酸代謝增加，影響酸堿平衡，加重內(nèi)環(huán)境紊亂[35]。此外，部分新型冠狀病毒肺炎患者在治療中出現(xiàn)心肌損傷：由于肺部炎癥實變，心臟前負荷增加，若患者合并心血管系統(tǒng)基礎疾病、高齡等因素，心功能代償能力差，且合并炎癥因子風暴，可出現(xiàn)心肌損傷，甚至急性爆發(fā)性心肌炎。上述病理生理改變可導致回心血流受阻，引起門靜脈系統(tǒng)壓力增高，肝竇淤血，從而加重肝細胞缺血缺氧，影響有毒代謝物排出，進一步加重肝功能損傷。同時研究[36]發(fā)現(xiàn)，在肝移植標本、肝缺血缺氧的體內(nèi)與體外模型中都可見缺血缺氧導致的肝細胞死亡與炎癥細胞浸潤。一項針對COVID-19患者的肝活組織檢查結(jié)果顯示中度的微血管脂肪樣變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動性炎癥，推測可能與肝臟微循環(huán)缺血、缺氧有關，提示肝臟病變可能與SARS-CoV-2 感染或藥物性肝損傷相關，但需要動態(tài)觀察患者肝功能并進行深入的肝臟分子病理學研究[37]。

此外藥物性肝損傷亦值得關注。國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版 修正版)》[38]明確指出，新型冠狀病毒肺炎目前沒有確認有效的抗病毒治療方法，可以試用IFNα、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等抗病毒藥治療。而在這3種藥物中，IFNα禁用于嚴重肝功能異常、伴有晚期失代償性肝病或肝硬化的肝炎患者；肝功能異常者慎用利巴韋林，長期或大劑量服用利巴韋林對肝功能有不良反應；洛匹那韋/利托那韋相關的肝功能損傷，是診療方案明確提醒臨床醫(yī)師需要注意。同時，對乙酰氨基酚、青霉素類抗生素、抗真菌藥物、抗結(jié)核藥物等有明確的肝損傷作用。中草藥也可以導致肝損傷[39]。面對新型冠狀病毒肺炎這種危重情況，多藥聯(lián)合或者疊加應用在所難免，有的重癥患者可能是大包圍用藥，由此引起的肝臟疾病可能存在而未引起重視，因此，治療新型冠狀病毒肺炎患者的同時要重視藥物引起的肝損傷，尤其對于合并基礎肝病的患者，應權(quán)衡利弊，密切監(jiān)測肝腎功能。

3 肝損傷的綜合管理方案

目前尚無SARS-CoV-2感染的有效治療。如何有效改善患者臨床癥狀，降低患者機體損傷是重要的對癥治療方式。對于藥物性肝損傷患者，及時停用可疑的肝損傷藥物是最重要的處理措施，同時酌情予保肝藥治療。有高氨血癥和肝功能不全的患者，優(yōu)先選擇或聯(lián)合使用門冬氨酸鳥氨酸等藥物保護肝細胞和防治肝性腦病。及時通過吸氧或機械通氣糾正低氧血癥，血液凈化治療細胞因子風暴綜合征和維持有效血容量對于防治繼發(fā)性肝損傷至關重要，下面著重介紹對于SARS-CoV-2感染引起肝功能異?？赡苡行У闹委煼桨?。

3.1 ACE2受體的潛在治療方法 SARS-CoV-2與SRAS-Cov具有相同的ACE2受體。ACE2高表達于人體的肺組織、胃腸道、肝臟以及體內(nèi)廣泛分布的血管內(nèi)皮細胞和動脈平滑肌細胞[40]。高表達ACE2 的器官都有可能是SARS-CoV-2的靶器官。研究[41]結(jié)果顯示，感染 SARS的患者除出現(xiàn)肺的廣泛實變，還出現(xiàn)全身性血管炎以及肝臟、心臟、腎臟和腎上腺等各種器官的炎癥。激活ACE2/Ang (1-7)/Mas信號通路或者抑制ACE/Ang II/AT1R通路可能是治療新型冠狀病毒肺炎的重要途徑。針對SARS-CoV-2感染者，在嚴密監(jiān)測血壓的情況下可以考慮應用ACEI及AT1R 抑制劑，減輕全身炎癥反應，降低患者病死率[42]。此外，Chen等[43]研究證明甘草酸可以與ACE2結(jié)合，表明甘草酸制劑在抑制SARS-CoV-2方面具有潛在的應用價值。而甘草酸制劑正是當前肝病領域中用于抗炎類保肝治療的一線藥物之一，臨床使用非常廣泛。在我國《肝臟炎癥及其防治專家共識》和《藥物性肝損傷診治指南》中，甘草酸制劑作為藥物性肝損傷的治療藥物，被納入其中。尤其是異甘草酸鎂，于2014年獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準用于急性藥物性肝損傷，也是近年來全球首個獲批急性藥物性肝損傷適應證的藥物。

3.2 肝損傷一般治療 在日常護理患者時實行有針對性的措施，如保持口腔清潔預防真菌及細菌感染；口服乳果糖或微生態(tài)制劑保持大便通暢；有創(chuàng)或微創(chuàng)操作嚴格消毒；昏迷患者保持呼吸道通暢，順位排痰。糖皮質(zhì)激素具有很強的免疫抑制功能和抗炎作用，因而在理論上能有效阻止肝損傷的發(fā)生、發(fā)展。但長期、大量應用糖皮質(zhì)激素容易誘發(fā)消化道出血、繼發(fā)細菌或真菌感染，使新型冠狀病毒肺炎感染更嚴重，進一步損傷肝臟，需嚴格掌握適應證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風險。

3.3 肝衰竭的治療 目前，針對肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效的藥物和手段，指南[44-45]強調(diào)早期診斷、早期治療，針對不同病因采取相應的綜合治療措施，并積極防治肝性腦病、腦水腫等并發(fā)癥。肝衰竭診斷明確后，應動態(tài)評估病情、加強監(jiān)護及治療。包括絕對臥床休息，高糖低脂、低蛋白飲食，適當補充白蛋白或新鮮血漿，預防水、電解質(zhì)紊亂等一般治療。應用免疫調(diào)節(jié)劑、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等保肝抗炎措施對癥治療。積極尋找病因，去除誘因，針對不同病因治療。必要時非生物型人工肝支持治療。

4 總結(jié)與展望

當前需要密切關注新型冠狀病毒肺炎患者是否合并肝臟基礎疾病，治療期間除了密切監(jiān)測呼吸系統(tǒng)病情變化外，還需監(jiān)測心臟、腎臟、肝臟等臟器受累情況。一旦發(fā)現(xiàn)有肝功能異常，警惕肝功能進一步衰竭的可能。積極尋找并去除可能的誘因，及時評估肝損傷程度、明確有無肝衰竭跡象，并及時給予甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿等保肝抗炎藥物治療。此外，還需采取相關措施確保腸道微生態(tài)平衡和預防細菌感染，并嚴格控制激素的應用指征和使用劑量。