張宇艷， 張海蓉， 張景麗， 李 瑞， 李若暢

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650032

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是由多種致病因素引起胰酶在胰腺內(nèi)激活，從而導致胰腺及其周圍組織炎癥水腫、出血及壞死的一種危重疾病。急性胰腺炎伴有持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭即為SAP[1]。SAP占急性胰腺炎的20%～30%，預后極差，院內(nèi)病死率達11.9%～15%[2-3]。SAP早期即可出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，嚴重時可引起多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)和多器官功能衰竭[4]，而MODS是導致SAP患者死亡的主要原因之一[5]。大量的研究資料均顯示，過早的手術(shù)治療，會因應激反應和手術(shù)的打擊而加重炎癥反應，且容易誘發(fā)繼發(fā)感染。SAP患者推遲手術(shù)干預至疾病發(fā)生至少4周以后可降低病死率[6]。目前多數(shù)學者傾向于早期避免手術(shù)而應用藥物聯(lián)合連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification，CBP)技術(shù)治療SAP，可顯著提高患者存活率及明顯改善臨床預后[7]。一項Meta分析[8]結(jié)果顯示，CBP治療SAP的病死率明顯低于常規(guī)治療。本文對近年來有關(guān)CBP治療SAP的機制、治療模式以及治療效果作一闡述。

1 SAP的發(fā)病機制

1.1 胰酶自身消化 胰酶自身消化是SAP最基本的發(fā)病機制，氧化應激反應進行性加重了SAP的進展[9]。胰酶在胰腺內(nèi)被激活后自我消化胰腺及其局部組織，引起胰腺內(nèi)巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞等炎性細胞激活，進而釋放TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥介質(zhì)，從局部進入血液循環(huán)的炎癥介質(zhì)誘導機體產(chǎn)生“瀑布樣”級聯(lián)放大反應，全身過度炎癥反應誘發(fā)SIRS。

1.2 炎癥介質(zhì)的失控性釋放 炎癥介質(zhì)的失控性釋放是病程進展的關(guān)鍵，炎癥介質(zhì)的升高程度與SAP的嚴重程度呈正相關(guān)[10]。在SAP小鼠模型中，SIRS和代償性抗炎反應綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)并行發(fā)展，浸潤的巨噬細胞促進炎癥反應，同時通過IL-18誘導輔助性T淋巴細胞2介導促炎反應[11]。與SAP發(fā)生有關(guān)的促炎介質(zhì)包括TNFα、IL-1、IL-6、IL-8、一氧化氮(NO)、C反應蛋白(CRP)、血小板活化因子(PAF)、氧自由基；抗炎介質(zhì)包括IL-4、IL-10、TGFβ；以及核因子-κB(NF-κB)等。它們之間相互關(guān)聯(lián)，相互影響。在基因水平上對RIPK1/NF-κB/AQP8通路進行調(diào)控，可減少促炎細胞因子的表達[12]。

1.3 血管通透性增加 血管通透性增加引起腹膜毛細血管中大量蛋白質(zhì)滲漏至組織液，導致低蛋白血癥，有效血容量和血漿滲透壓均降低。

1.4 腸道菌群異位 Rychter等[13]通過建立動物模型證實，SAP存在腸細菌以及內(nèi)毒素易位導致腸源性內(nèi)毒素作用全身，造成胰腺及遠隔器官感染，激活全身免疫系統(tǒng)，促使全身炎性反應的發(fā)生，致使患者預后差，病死率增加。

1.5 器官功能衰竭 隨著SAP病情的發(fā)展，腸麻痹、腸管上皮細胞功能障礙、腸菌和內(nèi)毒素異位引起內(nèi)毒素血癥，再次激活巨噬細胞和中性粒細胞釋放因子和破壞力極強的彈力酶、磷脂酶 Ⅱ 以及自由基，補體系統(tǒng)亦有變化，這種二次打擊可造成全身性炎癥反應和多器官功能不全，最終導致一個或多個器官功能衰竭，危及患者生命。

2 CBP治療SAP的作用機制

1960年Scrihner等[14]提出了CBP的概念，又稱為連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)，是通過彌散和(或)對流、吸附機制，緩慢、連續(xù)地進行溶質(zhì)交換和水分清除的血液凈化療法的統(tǒng)稱。血液凈化方法包括連續(xù)緩慢超濾過、連續(xù)靜-靜脈血液濾過(CVVH)、連續(xù)靜-靜脈血液透析(CVVHD)、連續(xù)靜-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)和其他形式的治療[15]。20世紀80年代CBP開始用于治療急性腎損傷[16]，現(xiàn)在廣泛應用于治療嚴重的炎癥狀態(tài)，如敗血癥、胰腺炎等。

治療SAP中應用最多的方法是CVVH。CBP通過清除SAP發(fā)展過程中過度產(chǎn)生的細胞因子、趨化因子、補體、凝血素、PAF、白三烯和激肽，以克服SIRS和CARS之間的不平衡。Wang等[17]系統(tǒng)性總結(jié)了應用CVVH治療SAP的4項對照研究和7項自身對照研究：在CVVH治療6 h后，SAP患者IL-1、IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IFNγ及TNFα較治療前明顯下降。Dai等[18]發(fā)現(xiàn)SAP并發(fā)MODS的患者，早期IL-17水平的升高，預示著住院時間延長，器官衰竭、病死率升高，CVVH可顯著降低IL-17水平。一項有關(guān)CBP治療SAP并發(fā)MODS的研究[19]結(jié)果顯示，CBP治療組患者血清TNFα、CRP、IL-6、IL-18、PAF、NO水平均較治療前明顯降低，且治療組較對照組(內(nèi)科綜合治療)降低更為明顯(P值均<0.001)；與對照組相比，治療組的APACHE Ⅱ和MODS評分下降更為顯著(P值均<0.001)。CRRT除可調(diào)節(jié)水和電解質(zhì)、酸堿度平衡維護以及代謝廢物清除之外，還具有調(diào)節(jié)免疫、保護內(nèi)皮細胞、去除炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素、維持心血管穩(wěn)定和調(diào)節(jié)體溫的功能[20-21]。此外，CBP還可清除胸腔、腹腔、腸腔等多余積液，提高組織氧利用率，從而增強臟器功能[22]。有研究[23-24]顯示，CBP治療SAP后全血比黏度高切、血漿比黏度、血小板黏附率均低于對照組(采用常規(guī)療法)，CBP治療SAP合并MODS患者效果良好，可有效改善血液流變學，降低血清炎癥因子水平，阻止病情進一步發(fā)展。

一項CBP治療SAP動物模型實驗[25]結(jié)果表明，高容量CVVH治療可以明顯降低SAP動物血清中TNFα、IL-6、IL-10等炎性介質(zhì)的濃度。Yan等[10]發(fā)現(xiàn)高容量CVVH不僅能減輕間質(zhì)水腫和肺不張，還能顯著降低出血、透明膜、微血栓和全肺損傷的組織學評分。

綜上所述，CBP治療SAP的主要機制是其能快速清除患者體內(nèi)過度生成的炎癥因子、血管活性物質(zhì)等，維持體內(nèi)水電解質(zhì)平衡、改善血液流變學。但目前CBP治療SAP缺乏多中心、大樣本的研究，其治療機制還有待進一步證實。

3 CBP的治療量選擇

目前通常以超濾量為標準將CBP治療量分為4個等級：低容量<20 ml·kg-1·h-1，標準容量20～34 ml·kg-1·h-1，高容量35～50 ml·kg-1·h-1，超高容量>50 ml·kg-1·h-1。2009年一項大型多中心前瞻性隨機對照試驗RENAL研究[26]顯示，高容量與標準容量比較，兩組患者的90 d存活率并無明顯差異。2013年Uchino等[27]分析了低容量CRRT治療對臨床預后的影響，研究發(fā)現(xiàn)應用低容量和標準容量的患者，兩組臨床預后無明顯差別。最近一項研究[28]比較了標準容量和高容量CVVH治療胰腺炎伴急性腎衰竭的療效，結(jié)果顯示血清中IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、降鈣素原(PCT)和 TNFα水平在高容量CVVH治療組降低幅度高于低容量組，可見高容量CVVH清除血清炎性介質(zhì)的能力更強。Abulimiti等[29]發(fā)現(xiàn)高容量血液濾過(high-volume hemofiltration，HVHF)能有效降低患者的病死率和并發(fā)癥，HVHF治療組和對照組(禁食、減壓和靜脈注射生長抑素等)的病死率分別為16.7%、31.8%(P<0.05)，并發(fā)癥發(fā)生率分別為11.1%、40.9%(P<0.05)。低容量CBP的治療效果明顯不如高容量和標準容量，且高容量CBP治療效果更佳。

4 CBP的治療時機選擇

一旦確診為SAP，若沒有低血壓或嚴重出血傾向等禁忌，應該盡早進行CBP治療[30]。研究[31]發(fā)現(xiàn)在SAP患者起病48 h內(nèi)開始CBP治療，對患者病情的改善幅度要優(yōu)于48 h以后。羅建宇等[32]將48 h常規(guī)治療無效的SAP患者分為A、B兩組，兩組均采用CVVH聯(lián)合血液灌流(hemoperfusion，HP)的治療方案，A組治療時機為繼發(fā)一個器官功能障礙時，B組治療時機為繼發(fā)兩個器官功能障礙時，開始CVVH+HP治療距發(fā)病的時間A組比B組短[(69.3±5.4) h vs (89.4±6.9) h，t=11.446，P=0.000]，研究結(jié)果顯示，A組的APACHE Ⅱ評分、28 d病死率、重癥監(jiān)護室住院時間、機械通氣時間、血液凈化治療總時間較B組均明顯減少，因此當急性胰腺炎繼發(fā)一個器官功能障礙且常規(guī)治療效果不佳時應盡早開始血液凈化治療。國內(nèi)一項針對高脂血癥胰腺炎的研究[33]也發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病4～72 h內(nèi)進行CVVH+HP治療，既能避免過早開始而過度生成促炎和抗炎細胞因子，又能最理想地改善早期出現(xiàn)的多器官功能衰竭?！吨袊毙砸认傺自\治指南(2019年，沈陽)》[34]提出，CRRT治療SAP的指征是：伴急性腎功能衰竭，或尿量≤0.5 ml·kg-1·h-1；早期伴兩個或兩個以上器官功能障礙；SIRS伴心動過速、呼吸急促，經(jīng)一般處理效果不明顯；伴嚴重水、電解質(zhì)紊亂；伴胰性腦病等。

綜上所述，在SAP發(fā)病4～72 h內(nèi)開始CBP治療，能有效延緩病情，改善預后，降低病死率，故有條件的醫(yī)院，且同意并能承擔CBP治療費用的SAP患者應盡早開始CBP治療。

5 CBP治療SAP的臨床應用

5.1 SAP并發(fā)腹腔室間隔綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS) ACS病理生理學與SAP的炎癥反應直接相關(guān)，胰腺炎癥引發(fā)急性胰周積液、毛細血管滲漏綜合征和麻痹性腸梗阻的級聯(lián)反應，導致腹腔內(nèi)壓力升高。CBP靠血泵推動血液循環(huán)，利用對流轉(zhuǎn)運而清除溶質(zhì)，具有血流動力學穩(wěn)定、溶質(zhì)清除量大、以穩(wěn)定的速率持續(xù)慢超濾脫水的特點，可精確控制人體脫水量，迅速且穩(wěn)定地降低患者腹腔內(nèi)壓力。大量研究[21,35-36]發(fā)現(xiàn)，血中TNFα、IL-6、IL-8水平與腹腔內(nèi)壓力呈正相關(guān)，并指出TNFα、IL-6、IL-8可能在ACS的發(fā)展中起到重要作用，CVVH可以通過清除血中TNFα、IL-6、IL-8來減輕SAP患者的腸道、間質(zhì)水腫，從而降低腹腔內(nèi)壓力。進一步研究[37]證實，早期CVVH治療ACS可有效降低腹內(nèi)壓，改善癥狀，促進肝腎功能恢復，避免多器官衰竭，降低病死率；若能在ACS的早期階段應用，可避免患者行開腹手術(shù)。2019年世界急診外科學會重癥急性胰腺炎診治指南[6]中提到，SAP并發(fā)ACS是SAP患者的手術(shù)適應證，但首先應采用保守方法治療ACS，如果保守方法無效，再行手術(shù)治療，且推遲手術(shù)可明顯提高患者生存率。盡管CVVH治療急性胰腺炎的效果仍存在爭議，但CVVH可作為SAP并發(fā)ACS患者在進行手術(shù)之前保守治療的一個選擇。

5.2 SAP并發(fā)急性肺損傷 SAP并發(fā)急性肺損傷的概率為60%～70%，若治療不及時，會進展為急性呼吸窘迫綜合征，其相關(guān)病死率為25%～30%。Guo等[38]應用CBP治療SAP伴急性肺損傷，72 h后能明顯改善患者動脈血氧分壓、氧合指數(shù)、肺動脈血氧分壓差、呼吸頻率等通氣功能；此外還發(fā)現(xiàn)血清促炎因子TNFα及抗炎因子IL-10水平均降低，但IL-10/TNFα升高，IL-10可以抑制TNFα的活化并抑制過度炎癥反應。故CBP可早期應用于SAP并發(fā)急性肺損傷的患者。

5.3 高脂血癥重癥急性胰腺炎(hyperlipidemia-severe acute pancreatitis，HL-SAP) 隨著人們飲食習慣改變，HL-SAP的發(fā)病率逐年升高，但其確切發(fā)病機制尚不明確。有研究[39]發(fā)現(xiàn)，早期并快速地將HL-SAP患者血清甘油三酯濃度降至<5.65 mmol/L可以阻止胰腺炎的進一步發(fā)展。CVVH特別是HVHF被廣泛用于治療SAP，因為它能有效清除循環(huán)系統(tǒng)中過多的炎癥介質(zhì)，幫助維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而，CVVH不允許大分子通過血液過濾器，比如甘油三酯。HP能更有效地清除與蛋白質(zhì)結(jié)合的中等質(zhì)量和大質(zhì)量的分子和毒素。研究者[40]將HVHF聯(lián)合HP治療與單獨HVHF治療進行比較，發(fā)現(xiàn)兩組患者的全身和局部并發(fā)癥發(fā)生率并無差異，但聯(lián)合組28 d病死率、ICU住院時間，以及目標血清的脂質(zhì)水平均較單用組低。在一個隨機對照試驗[41]中，治療組采用HVHF聯(lián)合HP療法，對照組給予常規(guī)療法，結(jié)果顯示治療組的收縮壓和舒張壓較對照組明顯改善(P<0.05)，且心率由134.38次/min降至82.49次/min(P<0.05)，而對照組仍維持較快的心率125.45次/min，可見HVHF聯(lián)合HP可以有效改善循環(huán)；治療組甘油三酯及膽固醇均顯著降低，ICU住院時間明顯縮短。HL-SAP的治療在很大程度上依賴于早期、快速地降低血脂水平，特別是甘油三酯水平。甘油三酯的代謝產(chǎn)物為游離脂肪酸，而游離脂肪酸可以直接損傷胰腺細胞，在血液中積累引起酸中毒，加快胰蛋白酶原的活化，增加血液黏稠度，損傷血管內(nèi)皮等，加重病情。血漿置換的早期降脂效果優(yōu)于降脂藥物，HVHF聯(lián)合HP療法可以作為HL-SAP患者的一項優(yōu)先選擇。

5.4 妊娠合并SAP 一項納入85例妊娠合并SAP患者的隨機對照試驗[42]中，觀察組選擇CVVH，對照組采取常規(guī)治療，結(jié)果顯示兩組孕婦及胎兒的病死率并無顯著差異，但觀察組患者血清PCT、CRP、TNFα、IL-6和IL-8水平均顯著低于對照組(P值均<0.05)。CBP能夠有效治療妊娠合并SAP，幫助患者平穩(wěn)度過急性期，改善病情，但是能否提高生存率及其安全性還有待進一步的探究。

6 CBP治療SAP的局限及前景

CBP可能對改善單核細胞的分泌、炎癥介質(zhì)的清除以及免疫平衡重建有很大的益處，但也存在一些局限性。應用CBP治療存在加快體內(nèi)藥物代謝、營養(yǎng)流失、激活凝血系統(tǒng)等風險[43]。在SAP患者中，有效的循環(huán)血液量通常較低，而早期血液凈化療法所消除的過度熱量可能導致代謝性酸中毒和凝血[44]。值得注意的是，CBP需要留置大靜脈置管，增加了血源性感染的風險。目前血液凈化濾過膜材料的選擇也是一大難題。選擇膜材料不僅要考慮其去除炎癥因子的能力，還要考慮臨床治療中白蛋白的丟失，加之濾過膜是直接與人體血液相接觸，生物相容性也需著重考慮。國內(nèi)和國外實驗室通過不同的新技術(shù)提高了濾過膜的生物相容性，使之能抑制血小板黏附和聚集，抑制補體成分3a和補體成分5a活化[45-46]，但分子結(jié)構(gòu)上具有羧基、羥基和磺基3種不同官能團的聚氨酯及通過N-叔丁基酰胺和β-環(huán)糊精的自組裝來修飾原始聚醚砜膜形成的改性聚醚砜膜這兩個新材料能否應用于臨床及其有效性、安全性尚需進一步驗證。且目前濾過膜對于炎癥因子及抗炎因子的選擇性欠佳，有待進一步研究。

雖然CBP能否降低SAP患者病死率尚存在爭議，但其對HL-SAP，并發(fā)MODS、ACS的SAP患者的治療效果顯著，能有效降低血清炎癥因子、血脂水平，改善循環(huán)，減少并發(fā)癥，改善預后。該治療領(lǐng)域已引起醫(yī)療界越來越多學者的關(guān)注，具有巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＤ壳芭R床研究異質(zhì)性較大，尚需更多大樣本、多中心的研究為臨床工作者提供有力的臨床證據(jù)。