蘇長海 劉俊保 解沛濤 郝朵 張曉娟

摘 要 目的：為腸套疊穿孔術后感染的嬰幼兒患者的抗感染個體化治療提供思路，為臨床藥師參與臨床疾病的治療提供參考。方法：臨床藥師對鄂爾多斯市中心醫(yī)院收治的1例腸套疊穿孔術后感染的11個月齡患兒的抗感染方案進行優(yōu)化，針對該患兒的初始抗感染治療方案的選擇，藥物的更換以及血培養(yǎng)回報大腸埃希菌與屎腸球菌后的抗感染方案選擇以及劑量調(diào)整等方面提出用藥建議。結果：根據(jù)對患兒腸套疊穿孔術后感染常見致病菌以及屬于院內(nèi)或者社區(qū)感染的判斷，臨床藥師將頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1.0 g，q12 h調(diào)整為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉0.5 g，q8 h，聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液20 mL，q8 h;當血培養(yǎng)回報為大腸埃希菌（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陰性）與屎腸球菌后，臨床藥師建議加用萬古霉素0.15 g，q12 h;治療效果不佳后，臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素劑量為0.2 g，q8 h。醫(yī)師對上述建議均采納?；純航?jīng)治療后體溫下降、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰、實驗室指標恢復正常，順利出院。結論：嬰幼兒患者為特殊人群，因此在使用抗菌藥物治療前，臨床藥師應評估患兒的年齡、體質(zhì)量、肝腎功能，同時結合藥物自身藥動學特點以及安全性，協(xié)助醫(yī)師選擇、調(diào)整藥物以及給藥頻次和劑量，在保證療效的同時，避免不良反應的發(fā)生。

關鍵詞 嬰幼兒;腸套疊;腸穿孔;腹腔感染;抗感染;臨床藥師

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide the ideas and for individualized anti-infective treatment of infection after surgery for infants and young children with intussusception and enterobrosis， and to provide reference for clinical pharmacists participating in the clinical treatment. METHODS： Clinical pharmacists optimized the anti-infection program for an 11-month-old infant patient infected after surgery with intussusception and enterobrosis in Ordos Central Hospital; they put forward medication suggestions in respects of the selection of initial anti-infection treatment program， drug replacement， the selection of anti-infection treatment program after blood culture showed Enterococcus coli and Enterococcus faecium， and dosage adjustment. RESULTS： According to the judgment of the common pathogens and the hospital or community infections in the infant patient with intussusception and enterobrosis， cefoperazone sulbactam 1.0 g， q12 h was adjusted to cefoperazone sulbactam 0.5 g， q8 h combined with Metronidazole chloride sodium injection 20 mL， q8 h; when the blood culture showed E. coli （ESBL-） and E. faecium， it was recommended to add vancomycin 0.15 g， q12 h. After poor treatment， it was recommended to adjust the vancomycin dose to 0.2 g， q8 h. All the above suggestions were adopted by doctors. And the childs body temperature dropped after treatment， the blood culture turned negative and laboratory indicators returned to normal. The child was discharged smoothly. CONCLUSIONS： Infants and young children are special groups. Therefore， before using antibiotics， clinical pharmacists should evaluate the age， body weight， liver and kidney functions of infants and young children. They should also help doctors select and adjust drugs， frequency and dosage on the basis of pharmacokinetic characteristics and safety， so as to avoid adverse drug reactions while ensure curative effect.

KEYWORDS ? Infant; Intussusception; Enterobrosis; Abdominal infection; Anti-infection; Clinical pharmacists

嬰幼兒的結腸壁薄，無明顯結腸帶與脂肪垂，升結腸及直腸與后腹壁固定較差，極易發(fā)生腸套疊[1]。嬰幼兒腸套疊在我國發(fā)病率較高，占嬰兒腸梗阻發(fā)病率的首位，其發(fā)生率在1歲以下兒童患者中大約為50/100 000，且男孩發(fā)病率較女孩高，男女之比約為（2～3） ∶ 1[2]。腸套疊分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩類，嬰幼兒腸套疊幾乎均為原發(fā)性，其病因至今尚未完全明了。對于病程在48 h內(nèi)的原發(fā)性腸套疊，若血便癥狀出現(xiàn)不超過24 h，則其治療主要為灌腸療法，目前灌腸復位方法包括空氣壓力灌腸法和鋇劑灌腸水壓復位法，復位率大約為80%～90%[1]。但灌腸療法極易引發(fā)腸穿孔，一般灌腸穿孔多為鞘部破裂，系梗阻遠端穿孔，如果腸腔內(nèi)容物污染腹腔，則會引起腹腔感染，甚至血液感染[1]。因此，對于并發(fā)穿孔的腸套疊患兒，應早期合理地使用抗菌藥物，這對于改善其不良的治療結局具有重要意義。嬰幼兒腸穿孔繼發(fā)的腹腔感染致病菌主要為革蘭氏陰性腸桿菌和厭氧菌，少數(shù)情況下會有腸球菌的感染，并且由胃腸道穿孔引起的感染通常是多種病原菌的混合感染，經(jīng)驗性使用抗菌藥物時應覆蓋上述兩類主要致病菌[3]。但是嬰幼兒處于生長發(fā)育中較為特殊的時期，其自身的藥動學/藥效學（PK/PD）特點明顯區(qū)別于成人，不能將其視作為“微縮版”的成人。因此，針對于嬰幼兒自身以及抗菌藥物的特點，優(yōu)化嬰幼兒的抗感染治療方案以期獲得更為安全、有效的治療效果具有重要意義 。本文通過臨床藥師參與制訂和調(diào)整1例腸套疊穿孔術后感染的嬰幼兒患者的抗感染治療方案，探討臨床藥師對新生兒以及嬰幼兒等特殊人群的抗菌藥物選擇及調(diào)整的藥學服務，以期為腸套疊穿孔術后感染的嬰幼兒患者的抗感染個體化治療提供思路。

1 病例資料

患兒：男，11個月齡，身高62 cm，體質(zhì)量10 kg。患兒因“哭鬧、腹痛伴惡心嘔吐13 h”于2019年12月8日收入鄂爾多斯市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）。2019年12月7日11：30，患兒無明顯誘因出現(xiàn)哭鬧，持續(xù)1.5 h，就診于當?shù)蒯t(yī)院;13：00入院后出現(xiàn)嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物（奶水），腹部平片未見異常，而后患兒哭鬧好轉(zhuǎn); ? ?15：30再次出現(xiàn)嘔吐，伴哭鬧，好轉(zhuǎn)后醫(yī)師建議回家觀察?；丶液?，患兒于17：00再次出現(xiàn)嘔吐，且尿不濕肛門處有略微血色;18：00大便1次，便中帶血，然后入我院康巴什部，B超示腸套疊，套入長度約50 mm。12月8日2：00轉(zhuǎn)入我院東勝部普外科。主要體格檢查：體溫37.7 ℃，脈搏112次/min，呼吸20次/min，血壓未測?；純壕褚话悖渌匆姰惓?。血常規(guī)檢查：白細胞17.81×109 L-1↑（↑表示高于正常范圍）、中性粒細胞百分比：77.0%↑，其余指標基本正常。肝腎功能、感染四項、凝血指標均正常。入院后，給予球囊充氣復位治療，復位過程中發(fā)現(xiàn)有氣腹，伴發(fā)熱，體溫最高為38.7 ℃，考慮“腸穿孔？”。4：00行急診剖腹探查術，8：00出手術室，術中診斷：“腸套疊，橫結腸穿孔”。患兒無既往病史及用藥史。入院診斷：（1）腸套疊，（2）橫結腸穿孔，（3）腹腔感染。

2 入院治療

患兒12月8日入院行腸套疊復位手術，術中診斷腸穿孔，手術后患兒體溫較高，最高為38.7 ℃。實驗室檢查：白細胞11.79×109 L-1↑，中性粒細胞百分比67.7%、降鈣素原（PCT）81.6 ng/mL↑、C反應蛋白（CRP）117.34 mg/L↑，考慮存在腹腔感染。臨床醫(yī)師給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1.0 g，靜脈滴注，q12 h）進行抗感染治療，針對其他癥狀給予補液、營養(yǎng)支持治療。12月9-10日，患兒體溫未降低，最高體溫達到39 ℃，精神差，小便正常，大便略稀。

12月11日，患兒哭鬧聲音洪亮，測定12次體溫，溫度為37.7～39.2 ℃，體溫較高;無咳漱、咳痰，排浠水樣黃綠色便7～8次，小便正常。血常規(guī)檢測：白細胞9.59×109 L-1，中性粒細胞6.59×109 L-1，中性粒細胞百分比68.7%，PCT 3.72 ng/mL↑，CRP 91.82 mg/L↑，余值正常。雖然CRP與PCT均較前下降，但體溫較高仍然未見改善。臨床醫(yī)師請臨床藥師會診。臨床藥師考慮到頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為時間依賴性抗菌藥物，且對于厭氧菌效果劣于甲硝唑，因此建議將頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉劑量調(diào)整為（0.5 g，靜脈滴注，q8 h），并聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液（20 mL，靜脈滴注，q8 h）。臨床醫(yī)師予以采納。

12月12日，患兒哭鬧聲音洪亮，仍伴有寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高為39 ℃，較前未見明顯改善。血培養(yǎng)需氧瓶與厭氧瓶均回報：大腸埃希菌[超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陰性（ESBL-）]，全敏感;屎腸球菌，對青霉素、氨芐西林、左氧氟沙星、紅霉素耐藥，對萬古霉素、利奈唑胺、替加環(huán)素和替考拉寧敏感。臨床藥師建議繼續(xù)給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與甲硝唑治療，加用萬古霉素（0.15 g，靜脈滴注，q12 h），并監(jiān)測血藥濃度。臨床醫(yī)師予以采納。

12月13日，患兒仍有發(fā)熱，最高為39 ℃，但寒戰(zhàn)明顯減輕?；純杭覍傧蜥t(yī)師表述患兒每日輸注藥物太多，可否減少。醫(yī)師向臨床藥師轉(zhuǎn)達后，臨床藥師建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與甲硝唑，改為頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑，頭孢曲松每日僅需給藥1次。臨床醫(yī)師考慮患兒目前仍有發(fā)熱，感染指標雖較入院時明顯好轉(zhuǎn)，但仍未正常，因此未采納臨床藥師建議，而將頭孢哌酮舒巴坦鈉與甲硝唑改為美羅培南（0.2 g，靜脈滴注，q8 h），以提高患兒依從性。但臨床藥師認為，目前患兒病原學結果已明確，大腸埃希菌為ESBL-，對頭孢曲松敏感，故為患兒升級抗感染治療欠合理。

12月14-17日，患兒體溫雖有好轉(zhuǎn)，但仍然間斷發(fā)熱，最高為38.5 ℃，精神佳，大小便正常。期間復查實驗室指標：白細胞24.04×109 L-1↑，中性粒細胞12.61×109 L-1，中性粒細胞百分比52.5%，余值正常，肝腎功能正常。12月18日，患兒再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，最高為40 ℃。臨床藥師考慮萬古霉素可能存在劑量不足，未達到有效的血藥濃度，建議將萬古霉素劑量增加到0.2 g（靜脈滴注，q8 h），并監(jiān)測萬古霉素血藥濃度。臨床醫(yī)師予以采納。

12月20日，患兒哭鬧聲音洪亮，體溫明顯降低，最高為37.5 ℃，精神佳，大小便正常。實驗室檢查：CRP 64.42 mg/L↑，PCT 0.43 ng/mL↑，萬古霉素谷濃度13.51 mg/L。臨床藥師考慮患兒使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和美羅培南抗感染共計13 d，療程已足，建議停用美羅培南，使用萬古霉素繼續(xù)當前治療。臨床醫(yī)師考慮患兒目前感染指標以及體溫均未降至正常，未采納臨床藥師建議，而采用了降階梯治療，調(diào)整為頭孢曲松，但頭孢曲松輸注時患兒出現(xiàn)過敏現(xiàn)象，故醫(yī)師又調(diào)整為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（0.5 g，靜脈滴注，q8 h），聯(lián)合萬古霉素（0.2 g，靜脈滴注，q8 h）。

12月23日，患兒體溫正常，精神佳，大小便正常。臨床藥師建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，使用萬古霉素繼續(xù)當前治療，醫(yī)師采納。12月25日，患兒體溫正常。血常規(guī)檢測：白細胞11.27×109 L-1，中性粒細胞4.64×109 L-1，中性粒細胞百分比41.1%，余值正常。實驗室檢查：CRP 23.23 mg/L↑，萬古霉素谷濃度11.91 mg/L。臨床藥師建議停用萬古霉素，臨床醫(yī)師予以采納。12月27日，患兒好轉(zhuǎn)出院。2019年12月31日、2020年1月20日臨床藥師電話回訪2次，家屬反饋患兒自出院后體溫正常，再未出現(xiàn)任何異常癥狀，生長發(fā)育無異常。

患兒住院期間感染指標及體溫變化情況見表 1，主要抗菌藥物使用情況見表2 。

3 臨床藥師對本例患兒抗菌藥物的選擇及劑量調(diào)整分析

3.1 初始抗感染方案

本例患兒為腸套疊穿孔術后繼發(fā)腹腔與血流感染，《實用外科學》中指出，繼發(fā)性細菌性腹膜炎往往是多種細菌混合感染導致的[4]。其細菌來源于消化道的常駐菌，最常見的是兼性需氧的大腸埃希菌、糞鏈球菌、腸球菌、變形桿菌以及以脆弱類桿菌為主的厭氧菌，約見于65%的腹腔內(nèi)感染。而對于消化道不同部位，常駐菌種也有一定的區(qū)別，繼發(fā)于食管和胃穿孔者的細菌以革蘭氏陽性球菌為主，而繼發(fā)于消化道遠端穿孔的細菌則以革蘭氏陰性桿菌及厭氧菌為主。依據(jù)相關指南[5]：對于腸穿孔、闌尾穿孔繼發(fā)的輕中度腹腔感染的經(jīng)驗性抗菌治療，推薦厄他培南或頭孢噻肟或頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑，連續(xù)給藥1個月以上，并建議將頭孢哌酮舒巴坦作為一種可接受的治療社區(qū)獲得性腹腔內(nèi)感染的經(jīng)驗療法用于輕中度感染兒童患者。本例患兒屬于消化道遠端的穿孔，其致病菌應主要為革蘭氏陰性桿菌與厭氧菌，并且患兒在穿孔后行手術治療，不排除院內(nèi)產(chǎn)ESBL的革蘭氏陰性桿菌感染的風險。而頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為第三代頭孢菌素聯(lián)合酶抑制劑，對產(chǎn)酶或者不產(chǎn)酶的革蘭氏陰性桿菌均有良好的治療效果，并且對例如脆弱擬桿菌、梭菌屬等厭氧菌亦敏感[6]。該藥有70%～80%經(jīng)膽道排泄，對于膽道以及腸道感染效果更佳[7]。因此，臨床醫(yī)師為患兒經(jīng)驗性選擇頭孢哌酮舒巴坦較為合理。

3.2 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與甲硝唑聯(lián)用

本例患兒在使用頭孢哌酮舒巴坦治療近4 d后，效果不佳。臨床藥師建議更換為孢哌酮鈉舒巴坦鈉0.5 g，q8 h，聯(lián)合甲硝唑氯化鈉注射液20 mL，q8 h。主要原因為考慮到頭孢哌酮舒巴坦為時間依賴性抗菌藥物，該類藥物的抗菌作用與其和細菌密切接觸的時間有關，而與濃度升高關系不密切，當血藥濃度高于致病菌最低抑菌濃度（MIC）的4～5倍時，其殺菌效能幾乎達到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，抗菌效應也不再增加。因此，評價其療效指標是T%>MIC（抗菌藥物濃度高于MIC的時間占給藥間隔的百分比）。對于此類抗菌藥物，增加給藥次數(shù)、延長給藥時間可以提高其抗菌效果，而對于β-內(nèi)酰胺類藥物T%>MIC至少要達到 40%～60%以上[8-9]。徐新開等[10]研究比較了靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，q8 h 與q 12 h治療下呼吸道感染的療效與安全性，結果表明頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，q8 h在治療有效率和患者癥狀、體征、實驗室指標的恢復時間以及細菌清除率方面均優(yōu)于頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，q12 h，差異均有統(tǒng)計學意義，而兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。本例中對患兒聯(lián)合使用甲硝唑的原因為舒巴坦等酶抑制劑對厭氧菌的敏感率只有65.2%，碳青霉烯類抗菌藥物對厭氧菌的敏感率約為76.8%，而甲硝唑?qū)捬蹙拿舾新士梢赃_到99.3%[11]。頭孢哌酮舒巴坦在患兒中的研究顯示：舒巴坦的半衰期范圍為0.91～1.42 h（成人約為1 h），頭孢哌酮的半衰期范圍為1.44 ～1.88 h（成人約為1.7 h），與成人數(shù)據(jù)相比舒巴坦或頭孢哌酮的藥動學參數(shù)均無明顯變化[6]。因此，臨床藥師建議將頭孢哌酮舒巴坦改為q8 h，延長輸注時間并聯(lián)合甲硝唑，對于提高抗菌效果具有一定的意義。

3.3 萬古霉素劑量調(diào)整以及頻次調(diào)整

腸球菌為兼性厭氧的革蘭氏陽性球菌，其細胞壁內(nèi)含有青霉素結合蛋白，故對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物天然耐藥[12]。因此，本例患兒在血培養(yǎng)回報含有屎腸球菌后，臨床藥師根據(jù)藥敏結果建議加用萬古霉素。萬古霉素作為首個糖肽類抗菌藥物，是具有三重殺菌機制的殺菌劑，即可通過抑制細菌細胞壁的合成、改變細菌細胞膜的通透性以及阻止細菌細胞質(zhì)內(nèi)RNA 的合成從而殺滅細菌[13]。兒童常規(guī)劑量為20～40 mg/（kg·d），分2～4次給藥[6]。臨床藥師建議醫(yī)師給予15 mg/kg，q12 h，并監(jiān)測血藥濃度?；純菏褂萌f古霉素的第5天出現(xiàn)高熱39 ℃伴寒戰(zhàn)，臨床藥師分析患兒發(fā)熱還可能與屎腸球菌控制不佳有關。查閱相關文獻資料可知，在萬古霉素說明書推薦的兒童劑量下，很難達到《萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）》推薦的輕中度感染谷濃度范圍10 ～15 mg/L、重癥感染或顱內(nèi)感染谷濃度范圍15～20 mg/L的目標[14]。有研究顯示，25例1個月～18歲的患者在萬古霉素日劑量45 mg/kg的情況下，所有患者血藥濃度均在10 mg/L以下[15]。甚至有文獻報道，即使日劑量達到60 mg/kg，也僅有49%的兒童血藥濃度在10 mg/L以上;只有日劑量在70 mg/kg以上時，血藥濃度才可以達到10 mg/L[16]。其原因可能為嬰幼兒和兒童體內(nèi)萬古霉素的表觀分布容積為0.5～0.9 L/kg，與成人相似（0.5～1.3 L/kg），而半衰期較成人短（11個月齡兒童的半衰期為2.52 h，成人為4.29 h）[13]。因此，本例患兒治療效果不佳的原因很可能為血藥濃度未達標。而如果想要兒童萬古霉素谷濃度達到10 ～20 mg/L，其日劑量應達到60 mg/kg[7，17]。因此，在《2020年版萬古霉素治療嚴重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測指南》中，對于3 個月～12 歲的兒童，萬古霉素日劑量推薦為60～80 mg/（kg·d）[18]。而在安全性方面，目前研究顯示，萬古霉素日劑量60 mg/kg與40 mg/kg的安全性并無統(tǒng)計學差異[19]。臨床藥師基于上述考慮，與醫(yī)師溝通后建議將萬古霉素劑量調(diào)整為0.2 g，q8 h，并監(jiān)測血藥濃度。調(diào)整萬古霉素劑量后，患兒共進行了2次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，結果血藥濃度分別為13.51、11.91 mg/L，側面反映了萬古霉素調(diào)整前血藥濃度可能未達標。

醫(yī)師采納了臨床藥師的上述建議，調(diào)整抗感染治療方案后，患兒病情明顯好轉(zhuǎn)（體溫、血象、CRP恢復正常，PCT趨于正常），抗感染治療19 d后出院。

4 結語

嬰幼兒是人類生長、發(fā)育過程中一段特殊的時期，其各組織器官均處于不斷發(fā)育的階段，因此使得藥物在嬰幼兒體內(nèi)的藥動學參數(shù)明顯區(qū)別于成人。臨床藥師應根據(jù)嬰幼兒的體質(zhì)量以及年齡，結合藥物自身特性來優(yōu)化個體化抗感染治療方案，以提高療效和減少不良反應。對于本例患兒，臨床藥師首先根據(jù)腸套疊穿孔后感染的病原學特點，為醫(yī)師選擇經(jīng)驗性的抗感染方案，在明確病原菌后為其選擇萬古霉素進行針對性治療;同時需評估治療效果，在效果不佳時，根據(jù)PK/PD原理、文獻資料以及治療藥物監(jiān)測結果調(diào)整優(yōu)化抗感染治療方案，達到個體化用藥的目的。最終，該患兒血藥濃度達到有效范圍并痊愈出院。在臨床工作中，臨床藥師應熟練掌握藥物PK/PD等基礎知識，根據(jù)患兒情況以及藥物特點進行藥物劑量調(diào)整并進行藥學監(jiān)護;并應對治療方案的效果進行評估，在抗感染治療效果不佳的時候，應綜合考慮是否是劑量不足、給藥頻次不夠引起的，而不是一味地升級為高級別抗菌藥物。這樣才能達到藥物治療安全、有效、經(jīng)濟的目的，還可以與臨床醫(yī)師建立良好協(xié)作關系，共同促進合理用藥。

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（收稿日期：2020-04-07 修回日期：2020-08-16）

（編輯：劉明偉）