潘鋒

由中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）、國家癌癥中心等主辦的“第二十三屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2020年中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）學(xué)術(shù)年會”，9月19日在北京開幕，年會同時在北京、上海、廣州、哈爾濱、武漢分設(shè)五個會場，按不同腫瘤專業(yè)領(lǐng)域進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。開幕式上CSCO副理事長、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（原解放軍八一醫(yī)院）秦叔逵教授作了題為《原發(fā)性肝癌藥物治療研究進(jìn)展—中國學(xué)者的貢獻(xiàn)》的主題報告，秦叔逵教授從中國肝癌的概述、中國開展的肝癌研究、中國學(xué)者的重要貢獻(xiàn)和中國學(xué)者走向世界等四個方面，介紹了我國肝癌藥物治療臨床研究的發(fā)展歷程和取得的創(chuàng)新成果。秦叔逵教授說，近年來在肝癌藥物治療臨床研究領(lǐng)域中國學(xué)者走在了世界的前列，取得的一系列成果改變了肝癌的治療策略、實踐和結(jié)局，為患者提供了更長的生存獲益。

中國從追趕到引領(lǐng)

秦叔逵教授首先介紹說，我國是原發(fā)性肝癌（HCC）的重災(zāi)區(qū)，中國肝癌患者新發(fā)病例和死亡人數(shù)均超過世界的50%。肝癌早診困難，進(jìn)展迅速，確診患者僅有約15%可以手術(shù)，肝癌局部治療后容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，治療棘手，預(yù)后極差，目前肝癌5年總體生存率僅為12.1%，而晚期肝癌的自然生存期僅有3～4個月。國內(nèi)外肝癌治療的基本策略和方法是，70%～80%的中晚期肝癌主要依靠化療、靶向藥物和免疫治療等系統(tǒng)性治療，20%～30%患者可接受手術(shù)切除、肝移植和局部消融治療。

秦叔逵教授說，中國肝癌與西方肝癌有所不同，具有高度異質(zhì)性，多數(shù)分期晚，預(yù)后差，生存期極短，患者臨床治療需求迫切，因此加強(qiáng)抗肝癌藥物治療臨床研究就顯得尤為重要。作為中國肝癌藥物治療臨床研究的開路先鋒，我國老一輩腫瘤學(xué)家吳孟超院士、孫燕院士、管忠震教授等作出了不可磨滅的貢獻(xiàn)，在他們的指導(dǎo)和帶領(lǐng)下中國學(xué)者積極參與國際、國內(nèi)肝癌藥物治療多中心臨床試驗研究，邊學(xué)邊干邊總結(jié)，并作出許多重要貢獻(xiàn)，提高了我國肝癌的診療和研究水平。

秦叔逵教授回憶道，2000年他剛從美國MD Anderson癌癥中心學(xué)成歸國，孫燕院士作為主要研究者便帶領(lǐng)他開展了“磁導(dǎo)向載體阿霉素介入治療原發(fā)性肝癌的臨床研究”，這也是中國參與的首個肝癌國際多中心臨床研究?！安贿^，那時候中國的研究者主要還是參與國際研究，追隨國際研究者，之后才逐漸有了自己的思考和地位?！鼻厥邋咏淌谡f。

秦叔逵教授在報告中介紹了CheckMate-459研究、SEARCH研究、AHLEP研究、KEYNOTE-240研究、KEYNOTE-394亞太區(qū)肝癌的Ⅲ期研究、BRISK-FL研究、REFLECT研究、IMbrave150研究等多個大型國際多中心的研究情況，這些研究既有成功者也不乏失敗的案例。秦叔逵教授詳細(xì)分析了上述研究在試驗方案設(shè)計、臨床終點選擇、入組操作過程以及療效和安全性評估上的經(jīng)驗和教訓(xùn)并特別指出，東西方肝癌治療研究不能混為一談，肝癌治療過程中不應(yīng)輕視對肝炎等基礎(chǔ)肝病的管理，研究設(shè)計上不能盲目追求優(yōu)效設(shè)計，只有合理的預(yù)期才能獲得成功。

“在肝癌藥物治療臨床研究領(lǐng)域中國學(xué)者已經(jīng)從重在參與的‘跑龍?zhí)字鸩匠砷L為‘弄潮兒，隨著中國科研實力的發(fā)展中國學(xué)者帶來的不止是重要貢獻(xiàn)，而是走向世界，引領(lǐng)潮流，現(xiàn)在已經(jīng)走在了全球肝癌藥物臨床研究的前列?！鼻厥邋咏淌谡f。

秦叔逵教授介紹，在剛剛結(jié)束的2020年美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上，在500多篇肝癌相關(guān)投稿中僅有3項研究入選大會口頭報，其中有2項為中國學(xué)者主導(dǎo)開展的和由民族藥企自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物研究結(jié)果報告，另外一項國際研究中國學(xué)者也是主要參與者。中國學(xué)者在ASCO大會上以口頭報告形式向全球發(fā)布了多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的研究結(jié)果，研究達(dá)到了預(yù)期的主要研究終點OS。

秦叔逵教授說，在肝癌藥物治療臨床研究過程中我國學(xué)者獨立思考，遇到問題時從不人云亦云。2017年國內(nèi)外有學(xué)者報道稱，在I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)卡瑞麗珠單抗可引起超過70%的患者出現(xiàn)獨特的“毛細(xì)血管瘤”且機(jī)制不明，對這一現(xiàn)象引起學(xué)術(shù)界議論紛紛并由此引發(fā)一系列后續(xù)反應(yīng)，資助這一研究的企業(yè)提出要求立刻終止研究合作。對此，中國學(xué)者及時啟動反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）研究，經(jīng)過臨床仔細(xì)觀察和多方面分析發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)并不是毛細(xì)血管瘤，而是免疫治療的皮膚不良反應(yīng)所造成的毛細(xì)血管增生，中國學(xué)者從形態(tài)學(xué)和病理學(xué)等方面給出了詳細(xì)的病理診斷報告。研究結(jié)果顯示，RCCEP的發(fā)生與ORR、PFS和OS均呈正相關(guān)，可提示患者治療的有效性。

中國學(xué)者的重要貢獻(xiàn)

“我國學(xué)者從中國國情出發(fā)，在注重中國肝癌的異質(zhì)性，嚴(yán)格把控研究關(guān)鍵因素和在入組病例數(shù)量、質(zhì)量和速度并重，以及發(fā)揚和繼承傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，深入研究中藥制劑在肝癌輔助治療等方面作出了特殊的貢獻(xiàn)?！鼻厥邋咏淌谡f。

秦叔逵教授分別介紹說，首先中國專家在研究中十分注重中國肝癌的異質(zhì)性問題。在亞洲特別是中國的HCC在發(fā)病原因、流行病學(xué)特征、分子生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)和分期、治療策略及預(yù)后等方面，都與歐美有著顯著差異，即具有高度的異質(zhì)性。如在肝癌病因?qū)W方面，東方肝癌的致病原因在病毒感染、發(fā)病環(huán)境、代謝性疾病、遺傳因素等方面與西方肝癌明顯不同，正是由于東西方肝癌具有異質(zhì)性，不但診斷、治療不能生搬硬套歐美學(xué)者經(jīng)驗，研究中也不能把東西方肝癌混為一談。

2007年，索拉非尼治療晚期肝癌能夠獲得成功，其中一個非常重要的原因就是區(qū)別研究了東西方肝癌的高度異質(zhì)性。秦叔逵教授在研究設(shè)計之初提出東西方肝癌自然病程、診斷、治療、預(yù)后完全不同，混為一談可能會導(dǎo)致入組控制差，造成研究失敗。因此，他作為全球科學(xué)委員會成員和臺灣地區(qū)鄭安理教授提議，將研究分為針對西方肝癌的SHARP研究和針對亞太地區(qū)的中國患者的Oriental研究。SHARP和Oriental研究顯示，盡管索拉非尼都可以延長晚期HCC患者的總生存期，但東西方肝癌的生存數(shù)據(jù)明顯不同?；谶@一研究索拉非尼在歐美和中國相繼獲批，索拉非尼作為首個分子靶向治療藥物開啟了肝癌靶向治療之路，造福了廣大肝癌患者。而在后續(xù)開展的一系列晚期肝癌臨床研究中，凡是將東西方患者混為一談的都沒有能夠取得優(yōu)效結(jié)果，如納武利尤單抗二線治療晚期肝癌的確認(rèn)性研究CheckMate-459研究之所以失敗，就是沒有區(qū)分東西方肝癌。

第二是中國學(xué)者嚴(yán)格把控研究的關(guān)鍵因素，多次在國際上強(qiáng)調(diào)抗病毒治療的重要性，強(qiáng)調(diào)重視分層及預(yù)設(shè)分析因素，尤其是研究終點的選擇。既往研究證實不重視基礎(chǔ)肝病管理，不要求規(guī)范化抗病毒治療的研究不宜達(dá)到預(yù)期結(jié)果。SEARCH研究是一個由于忽視對肝臟基礎(chǔ)疾病治療而導(dǎo)致研究失敗的典型案例，研究過程中未對HBV/HCV感染者進(jìn)行監(jiān)測和抗病毒治療，國際科學(xué)委員會分析認(rèn)為該研究失敗的主要原因是沒有控制好基礎(chǔ)肝病，因而顯著影響到了試驗結(jié)果。相反在我國學(xué)者牽頭的AHLEP研究中，對HBV/HCV感染者進(jìn)行了全程監(jiān)測和規(guī)范化抗病毒治療，重視保肝利膽和防治并發(fā)癥，因此取得了成功。結(jié)果顯示達(dá)到了預(yù)期主要終點OS優(yōu)效，達(dá)到了次要研究終點PFS優(yōu)效，目前抗病毒治療已開始逐漸得到國際認(rèn)可。

秦叔逵教授認(rèn)為，在研究設(shè)計中要充分重視分層及預(yù)設(shè)分析因素，在帕博利珠單抗二線治療晚期肝癌的確認(rèn)性研究KEYNOTE-240中，預(yù)設(shè)了兩個研究終點，希望“一石兩鳥”但最終“雞飛蛋打”，KEYNOTE-240研究的失敗就充分說明了重視分層和預(yù)設(shè)分析因素的重要性。而中國學(xué)者領(lǐng)銜的KEYNOTE-394研究，在設(shè)計中對于入組的亞太區(qū)肝癌患者采用了OS作為單終點，降低了預(yù)期，提高了風(fēng)險比，擴(kuò)大了樣本量，設(shè)計了中期分析、預(yù)設(shè)敏感性分析和全程抗HBV管理等，從而規(guī)避了KEYNOTE-240研究的主要缺陷，避免了東西方肝癌混雜。目前該研究已結(jié)束入組，預(yù)期可能達(dá)到陽性結(jié)果。

秦叔逵教授指出，預(yù)期太高，盲目追求優(yōu)效設(shè)計同樣會導(dǎo)致研究失敗。如BRISK-FL研究失敗未能達(dá)到預(yù)設(shè)的OS優(yōu)效，僅達(dá)到非劣效。中國學(xué)者領(lǐng)銜的REFLECT研究預(yù)期合理，設(shè)定為非劣效試驗，最終在主要終點OS上達(dá)到非劣效，而各項次要指標(biāo)達(dá)到優(yōu)效，由此侖伐替尼在多國順利上市，現(xiàn)在侖伐替尼與PD-1單抗的聯(lián)合治療初顯曙光。

第三是近年來中國學(xué)者大步走向世界舞臺，積極參與國際多中心臨床研究，在索拉非尼、瑞格非尼、侖伐替尼、納武利尤單抗、阿替利珠單抗+貝伐單抗和帕博利珠單抗等的肝癌治療臨床研究中，中國團(tuán)隊和患者都發(fā)揮了重要的作用。如在“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗對比索拉非尼在不可切除HCC患者中的III期IMbrave150研究”中，中國學(xué)者對研究入組的貢獻(xiàn)不容忽視。中國團(tuán)隊的入組病例占全部病例的39%，入組時間僅10個月，194例均納入有效性分析，IMbrave150研究中國團(tuán)隊入組病例數(shù)量、質(zhì)量和速度居全球各國之首。

第四是獨樹一幟的重視系統(tǒng)化療獲得國際認(rèn)可。2000年初，秦叔逵教授團(tuán)隊注意到亞硝酸注射液在淋巴癌治療中的作用，之后在孫燕院士的大力支持下很快發(fā)起了三氧化二砷注射液在中晚期HCC中的相關(guān)臨床研究，該研究在全國多個中心開展并于2004年獲得成功?；谶@一研究亞砷酸注射液獲得國家食藥監(jiān)局（SFDA）批準(zhǔn)，增加了晚期肝癌適應(yīng)證，亞砷酸注射液也成為全球首個獲得國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)用于治療肝癌的化療藥物。

緊接著從2006年開始秦叔逵教授和孫燕院士牽頭開展了EACH研究，EACH研究是中國學(xué)者自己設(shè)計和主導(dǎo)的第一個肝癌藥物治療國際多中心臨床研究，旨在對比FOLFOX4方案與DOX單藥治療晚期肝癌，研究結(jié)果在2010年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會均以重要口頭報告推薦，成為中國首次在國際大會上做口頭報告宣布的研究結(jié)果?；贓ACH研究結(jié)果，該方案獲得國家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)并相繼被國家衛(wèi)生健康委員會、CSCO指南以及美國、日本、韓國的臨床指南所收錄和推薦。目前，F(xiàn)OLFOX化療聯(lián)合免疫治療卡瑞利珠單抗一線治療晚期肝癌的全國多中心Ⅲ期的臨床研究正在開展。

第五是中國學(xué)者在傳統(tǒng)中藥上也做了很多研究，2018年英國胃腸病學(xué)會會刊《胃腸病學(xué)》（Gut）發(fā)表了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院陳孝平院士牽頭組織的，全國39家中心共同參加的一項對現(xiàn)代中藥制劑槐耳顆粒的大樣本臨床試驗結(jié)果，該研究樣本量達(dá)到1044例且隨訪時間長達(dá)96周。研究顯示，槐耳顆粒能夠降低33.1%的復(fù)發(fā)死亡風(fēng)險，填補(bǔ)了肝癌術(shù)后輔助治療無藥可用的空白，成為全世界首個被藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的藥物，這一研究為現(xiàn)代中藥制劑能夠治療肝癌提供了科學(xué)證據(jù)。

不忘初心? 砥礪前行

在9月19日舉行的開幕式上，秦叔逵教授榮獲CSCO年度最高榮譽——“中國臨床腫瘤學(xué)年度成就獎”，這是繼2014年之后秦叔逵教授再次獲得年度成就獎。

哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授代表大會宣讀頒獎詞：“秦叔逵教授自幼受杏林世家的熏陶，立志繼承從醫(yī)。45年來風(fēng)雨兼程，鍥而不舍，始終工作在腫瘤診療的第一線，練就了精湛的技藝，仁心仁術(shù)、治病救人;同時，能緊密結(jié)合實踐積極開展臨床試驗和轉(zhuǎn)化研究，著作甚豐，碩果累累。經(jīng)過評委會無記名投票評選，授予秦叔逵教授2020年度‘中國臨床腫瘤學(xué)年度成就獎?！?/p>

數(shù)十年來秦叔逵教授帶領(lǐng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心團(tuán)隊參與開展了近300項國際國內(nèi)多中心臨床試驗，其中牽頭達(dá)126項。秦叔逵教授長期主攻原發(fā)性肝癌，從現(xiàn)代中藥到系統(tǒng)化療，從分子靶向到免疫治療，從制訂診療規(guī)范到進(jìn)行臨床試驗付出了巨大努力，為提高我國肝癌領(lǐng)域的臨床實踐和研究水平作出了重要貢獻(xiàn)。秦叔逵教授不忘初心，砥礪前行，持續(xù)創(chuàng)新，屢創(chuàng)佳績。僅2019年9月至今，秦叔逵教授就主導(dǎo)完成了5項肝癌大型臨床研究，其中在2項國際研究中擔(dān)任全球科學(xué)委員會成員和中國Leading PI，3項全國研究任總PI，他帶領(lǐng)的多中心協(xié)作組精誠合作，多項研究相繼取得成功。兩項重磅研究結(jié)果分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)》和《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志，且藥物已獲得美國FDA或國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)上市。多項成果對于改變肝癌治療策略和結(jié)局具有重大的科學(xué)意義和實用價值，被國際國內(nèi)權(quán)威肝癌診療臨床規(guī)范或指南收錄和推薦。

秦叔逵教授介紹說，據(jù)科睿唯安和《E藥經(jīng)理人》的統(tǒng)計，2020年上半年中國各類臨床試驗的數(shù)量已經(jīng)超過美國，達(dá)到3500項。從中國肝癌藥物治療臨床研究發(fā)展歷程來看，近3年來的發(fā)展速度超過了過去30年的進(jìn)展。ClinicalTrial網(wǎng)登記顯示，2005年中國只有8項肝癌藥物臨床研究，而到了2019年已經(jīng)達(dá)到80項，約占全球肝癌藥物臨床研究的60%，中國肝癌藥物至臨床研究發(fā)展的速度與進(jìn)步已不可同日而語。隨著晚期肝癌藥物治療臨床試驗的不斷成功和越來越多的新藥陸續(xù)獲批上市，肝癌的治療策略、實踐和結(jié)局也發(fā)生了改變，更多的患者得到了更長期的生存獲益。秦叔逵教授強(qiáng)調(diào)，雖然通過諸多學(xué)者的共同努力我們已經(jīng)摘掉了肝癌“癌中之王”的帽子，但也要清醒地看到與乳腺癌、肺癌等治療領(lǐng)域的快速發(fā)展相比肝癌治療仍存在較大的差距，任重而道遠(yuǎn)。

在談及未來肝癌藥物臨床試驗和治療的發(fā)展趨勢時，秦叔逵教授說，首先，期待轉(zhuǎn)化研究和分子分型的突破;第二，多學(xué)科合作，多種方法和多種藥物的綜合治療是發(fā)展方向，特別是以免疫治療為主導(dǎo)的聯(lián)合治療;第三，不僅要針對晚期肝癌開展姑息治療研究，也要積極探索術(shù)前術(shù)后新輔助或輔助治療策略，將抗腫瘤治療與基礎(chǔ)肝病控制相結(jié)合，實現(xiàn)對肝癌的全過程全方位管理。

專家簡介

秦叔逵，教授，博士生導(dǎo)師，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師。國際腫瘤免疫學(xué)會（SITC）理事、亞洲臨床腫瘤學(xué)會（ACOS）常務(wù)理事、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長。長期從事肝癌、胃腸間質(zhì)瘤等研究和臨床工作，積累了豐富的臨床和研究經(jīng)驗。