林圣哲， 李 戈， 陳江枝， 蔡欣然， 陳燕凌

膽囊結(jié)石(膽石癥)是臨床上的常見病、多發(fā)病。腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡保膽取石術(shù)(laparoscopic choledochoscopy assisted removal of cholecyscithiasis, LRCL)作為治療膽石癥的重要術(shù)式之一，在臨床上已得到廣泛采用。盡管LRCL這一術(shù)式得到不斷改進與發(fā)展，但其術(shù)后仍存在較高的膽結(jié)石復(fù)發(fā)率，影響術(shù)后復(fù)發(fā)的原因目前仍未完全清楚。為分析LRCL后膽石癥復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，筆者收集現(xiàn)有的國內(nèi)外相關(guān)文獻，通過合并數(shù)據(jù)以擴大樣本量，進行薈萃分析(Meta分析)，綜合評價影響結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素，以期對LRCL術(shù)后膽石癥復(fù)發(fā)的預(yù)防及保膽手術(shù)適應(yīng)證的確立提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 (1)所有關(guān)于LRCL后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素研究的一級文獻，參照文獻質(zhì)量評價量表Newcastle-Ottawa Scale(NOS)的評價標準并評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，5分以上納入研究。(2)對膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)的因素進行比較。(3)文獻分析資料完整，結(jié)構(gòu)設(shè)計完整，各研究采用的方法類似，患者納入和排除的標準類似。(4)有明確的樣本量，結(jié)石復(fù)發(fā)危險因素及其對應(yīng)的復(fù)發(fā)例數(shù)。

1.1.2排除標準 (1)重復(fù)報告、病例報道、會議論文、論文質(zhì)量差，報道信息太少等無法利用的文獻。(2)非采用腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡的方法行保膽取石術(shù)。(3)文獻中未見報道比值比(odd ratio,OR)或從文獻中無法推算。(4)不符合納入標準。

1.2文獻檢索策略 兩位評價員各自對以下數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)檢索：PubMed數(shù)據(jù)庫，Embase數(shù)據(jù)庫，Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine，CBM)，中國知網(wǎng)，維普數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻，并輔以手工檢索相關(guān)論文及其參考文獻。檢索時間2008年8月-2018年8月。中文檢索關(guān)鍵詞：保膽取石術(shù)、復(fù)發(fā)或危險因素；英文檢索詞：cholecystolithotomy and recurrence or risk factor。

1.3文獻數(shù)據(jù)提取的質(zhì)量評價 兩位研究者獨立檢索并瀏覽相關(guān)文獻，根據(jù)納入及排除標準，提供閱讀文獻的題目和摘要，初步排除明顯不符合納入標準的文獻。對可能符合要求的文獻，通過獲取全文做進一步評估，排除不符合納入標準的文獻。利用已查到的參考文獻進行交叉檢索，以獲取更多文章，避免遺漏。若兩位檢索者出現(xiàn)分歧，可通過討論解決；若討論未果，可請第三位檢索者裁定。若對文獻中相關(guān)的方法學(xué)不明或相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏，可通過電子郵件與原作者取得聯(lián)系，取得全文或相關(guān)資料。兩位研究者各自就納入的文獻進行數(shù)據(jù)資料提取，采用NOS評價標準對納入的文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價。NOS總分共9分:0～4分為質(zhì)量較差的研究，5～9分為質(zhì)量較好的研究。兩位研究者對所檢索文獻進行獨立評分；若出現(xiàn)評價分數(shù)不同，則通過討論或請第三者協(xié)商解決。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 二項分類資料采用OR合并統(tǒng)計量，連續(xù)變量資料采用計數(shù)加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)合并統(tǒng)計量。無法定量的數(shù)據(jù)通過表達予以定性評價。文獻變量有明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)時，合并分析采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型進行分析。所有分析都采用Revman 5.0軟件下的Metafor軟件包完成(Wolfgang 2010)。計算合并OR及其95% CI，繪制森林圖，以P<0.05為差別有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)表偏倚采用Egger’s檢驗。采用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行展示。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 初步檢索出596篇文獻，其中英文文獻33篇，中文文獻563篇。通過閱讀并分析摘要，排除與本課題無關(guān)的文獻560篇，剩下36篇文獻作進一步評估。通過閱讀全文，并根據(jù)課題的納入和排除標準，排除文獻24篇，最終納入12篇文獻(1篇英文文獻，11篇中文文獻)進行Meta分析，均為LRCL后結(jié)石復(fù)發(fā)危險因素的回顧性研究。共有7 214例納入研究，術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)942例[1-12]，詳見表1。

表1 納入文獻的一般特征

2.2復(fù)發(fā)率和危險因素 文獻報道的復(fù)發(fā)率差別較大(4.5%～42.26%)。最終納入15個危險因素，包括：膽囊功能異常，膽囊壁厚度，結(jié)石多發(fā)，膽石癥家族史，肥胖(體質(zhì)量指數(shù)body mass index，BMI≥25 kg/m2)，糖尿病，高血壓病，高脂血癥，油膩飲食，急性膽囊炎發(fā)作史，服用熊去氧膽酸，運動，年齡，性別，少數(shù)民族。

2.3不同因素對復(fù)發(fā)率影響的累計效應(yīng)值與95% CI

若置信區(qū)間與0無交叉，表示該因素對復(fù)發(fā)率有顯著影響，否則表示該因素對復(fù)發(fā)率無顯著影響(圖1)。

2.4不同因素與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系

2.4.1膽結(jié)石家族史與膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 8項研究[1,2,5-7,11]對二者的關(guān)系進行分析(圖2)，各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，df=7，I2=68.2%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，有膽結(jié)石家族史的患者組復(fù)發(fā)比例高于無家族史組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.37，95% CI=0.76～1.98，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.2膽結(jié)石數(shù)量與膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 8項研究[1-4,7,8,10,11]對二者的關(guān)系進行分析(圖3)，各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.00，df=7，I2=75.9%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，膽結(jié)石數(shù)量≥3個的患者組復(fù)發(fā)比例高于膽結(jié)石數(shù)量<3個組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.11，95% CI：0.31～1.92，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.3肥胖(BMI≥25 kg/m2)與膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 5項研究[3,5,6,9,11]對二者的關(guān)系進行分析(圖4)，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.31，df=4，I2=22.6%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，肥胖患者復(fù)發(fā)比例明顯高于體質(zhì)量正常組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.04，95% CI：0.61～1.48，P<0.0001)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.4油膩飲食與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 5項研究[2,5-7, 11]對二者的關(guān)系進行分析(圖5)，各研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.00，df=4，I2=78.4%)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，油膩飲食組的復(fù)發(fā)比例明顯高于清淡飲食組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.41，95% CI：0.45～2.37，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.5高脂血癥與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 3項研究[3,9,11]對二者的關(guān)系進行分析(圖6)，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.45，df=2，I2=0.0%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，高脂血癥組中的復(fù)發(fā)比例明顯高于無高脂血癥組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.12，95% CI：0.65～1.58，P<0.001)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.6服用熊去氧膽酸與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 4項研究[1,4,7, 12]對二者的關(guān)系進行分析(圖7)，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.15，df=3，I2=39.4%)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，服用熊去氧膽酸組患者復(fù)發(fā)比例明顯低于未服用組，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=-0.85，95% CI：-1.46～-0.24，P<0.01)。納入文獻的漏斗圖基本對稱，無明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.7其他因素與結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系 其他各種因素與復(fù)發(fā)之間關(guān)系的合并OR值及95% CI分別為：性別0.13(-0.59,0.86)、糖尿病0.55(-0.97，2.07)、運動0.62(-1.30,0.06)、高血壓病0.94(-0.56,2.43)、膽囊壁厚度≥3 mm 1.46(-0.00,2.92)與結(jié)石復(fù)發(fā)無明顯聯(lián)系。膽囊功能異常2.87(1.78，3.95)、少數(shù)民族0.65(0.47，0.84)、急性膽囊炎發(fā)作史1.41(0.86，1.96)可能是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素(表2)。

表2 結(jié)石復(fù)發(fā)危險因素的Meta分析及異質(zhì)性檢測結(jié)果

2.5模型診斷 針對數(shù)據(jù)偏倚性的漏斗圖及檢驗表明，漏斗圖左右對稱(Z=1.545 6，P=0.122 2)，結(jié)果受數(shù)據(jù)偏倚性影響小，結(jié)果可靠(圖8)。

2.6敏感性分析 采用考察單項研究對總合并效應(yīng)量的影響來進行敏感性分析。如果敏感性分析前后結(jié)果無本質(zhì)改變，說明Meta分析結(jié)果較為可信。若敏感性分析得到明顯不同結(jié)果，提示結(jié)果不可信。本研究對所有危險因素指標進行敏感性分析，結(jié)果顯示，與之前結(jié)果比較，所有因素合并效應(yīng)量后無實質(zhì)改變。

3 討 論

LRCL具有術(shù)中創(chuàng)傷小、可保留膽囊生理功能、術(shù)后并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等特點，因而安全性好、療效佳，已經(jīng)成為膽石癥治療的主要手段之一[13]，但術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)一直是困擾醫(yī)患的主要問題。有文獻報道，LRCL石術(shù)后膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后5～6年[14]，不同報道之間結(jié)石復(fù)發(fā)率差別較大。早期發(fā)表的文章，保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率較高[15]。隨著LRCL開展逐漸增多，近幾年文獻報道復(fù)發(fā)率為4.5%～25%，但也有報道復(fù)發(fā)率高達42%[11]。

目前結(jié)石復(fù)發(fā)的機制尚未明確。本研究顯示，多發(fā)結(jié)石、結(jié)石家族史、肥胖、油膩飲食、高脂血癥是保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。通過混合效應(yīng)模型檢驗發(fā)現(xiàn)，這5個因素對復(fù)發(fā)率的提高作用相似，差別無統(tǒng)計學(xué)意義(QM=0.688 2，df=4，P=0.953)。術(shù)后服用熊去氧膽酸可降低結(jié)石復(fù)發(fā)。而膽囊功能異常、有急性膽囊炎發(fā)作史、少數(shù)民族可能是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素，但這些因素入選文獻較少，故未參與同其他因素比較。性別、年齡、糖尿病、是否運動、膽囊壁厚度等因素與結(jié)石復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系。

進一步分析顯示，有膽結(jié)石家族史的患者LRCL術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率是無膽石癥陽性家族史患者的15倍，表明膽石癥陽性家族史是LRCL術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險因素，這可能與家庭的飲食習(xí)慣和膳食成分有關(guān)。對于此類患者應(yīng)慎行LRCL。膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率的高低與術(shù)前結(jié)石的數(shù)量成正比[2]，術(shù)前B超檢查示多發(fā)膽囊結(jié)石的患者，其術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的概率是單枚膽囊結(jié)石患者的6.787倍[7]，其原因可能是膽囊結(jié)石多發(fā)的膽囊中促成核因子較多，術(shù)后膽汁成分并未發(fā)生改變，故復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。雖然LRCL是在膽道鏡直視下取石，但是膽囊內(nèi)小的結(jié)石易被遺漏，而且由于取多枚結(jié)石導(dǎo)致的手術(shù)損傷概率增加，引起術(shù)后膽囊內(nèi)膜部分缺如，并形成瘢痕[16]。更有相關(guān)研究指出，多發(fā)結(jié)石患者膽囊壁增厚，膽囊管相對較窄，膽囊功能較差，更易引起膽汁淤積而導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)[6]。本研究顯示，肥胖、高脂血癥、油膩飲食是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。油膩飲食、血脂增高可引起膽汁中脂類水平升高，使膽囊內(nèi)膽固醇濃度增加，膽固醇過飽和后以固體形式析出，導(dǎo)致膽囊結(jié)石形成；且在肥胖癥患者體內(nèi)，羥甲基二酰輔酶的活性增強導(dǎo)致膽固醇的合成增加，可能與膽結(jié)石的形成有關(guān)[17]。而BMI明顯升高的患者，進行保膽手術(shù)也會增加術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率。由此可見，術(shù)前減肥有利于降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)。

膽結(jié)石患者常常存在膽囊功能異常。由于功能異常的膽囊無法有效地將膽汁從膽囊排出，致使膽汁淤積于膽囊，這是膽囊結(jié)石的重要成因[17]。有研究表明，排膽分數(shù)值降低的膽石癥患者進行保膽手術(shù)，術(shù)后膽石癥復(fù)發(fā)率高[19]。另外，膽囊炎急性發(fā)作史也增加了膽囊結(jié)石患者術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險。膽囊炎的急性發(fā)作導(dǎo)致膽囊壁水腫，膽囊與周圍組織粘連，從而引起膽囊的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變。同時，膽囊炎急性發(fā)作也會導(dǎo)致膽囊內(nèi)膽汁淤積、濃縮并形成微小的結(jié)晶與顆粒，最終形成新的結(jié)石[20-21]。本研究的Meta分析顯示，膽囊功能異常和膽囊炎急性發(fā)作史是術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素，但由于只納入2項研究，文獻的樣本量較少，還有待更大樣本量的Meta分析確認。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后服用熊去氧膽酸可以降低術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)，建議患者術(shù)后規(guī)律口服熊去氧膽酸以減少結(jié)石復(fù)發(fā)。熊去氧膽酸可能通過以下機制減少術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)[22]：(1)改變膽汁成分，抑制膽固醇的合成，避免結(jié)石形成。(2)溶解膽固醇類結(jié)石。(3)促進內(nèi)源性膽汁酸分泌，拮抗其細胞毒性作用并保護細胞膜。

本研究結(jié)果顯示，年齡、性別、糖尿病、運動、高血壓病、膽囊壁厚度與結(jié)石復(fù)發(fā)無關(guān)。盡管高齡患者保膽術(shù)后的結(jié)石復(fù)發(fā)率與青年人比較沒有明顯差別，但高齡患者常伴有高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化心臟病等其他基礎(chǔ)疾病，為降低手術(shù)風(fēng)險，很多醫(yī)院把高齡患者作為保膽手術(shù)的禁忌證。糖尿病與保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系目前還無明確的定論。張惠卿等[9]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。本研究結(jié)果顯示，糖尿病與保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系，但其確切關(guān)系仍需通過進一步的研究得以驗證。雖然有研究認為，膽囊壁厚度是保膽手術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)因素[23-24]，但本研究結(jié)果顯示，膽囊壁厚度與保膽取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)無明顯關(guān)系，可能與入組的病例比較少有關(guān)。

如何減少和預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)、合理選擇保膽適應(yīng)證是本研究的重點。根據(jù)本研究結(jié)果，筆者認為，膽囊單發(fā)結(jié)石、無結(jié)石家族史、無肥胖(BMI<25 kg/m2)、膽囊功能正常、無膽囊炎急性發(fā)作史、無高脂血癥的患者更適合保膽取石術(shù)。對于膽囊多發(fā)結(jié)石、有膽囊結(jié)石家族史的患者，應(yīng)謹慎選擇保膽手術(shù)，警惕其復(fù)發(fā)的可能。對于擁有結(jié)石復(fù)發(fā)危險因素的高危人群，可服用利膽藥物如熊去氧膽酸以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。