王春茂 韓鳴 張?zhí)燧x 常秀軍 王子彤

肺腺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移少見，本病臨床表現(xiàn)不典型，易誤診且病情進(jìn)展迅速，放射治療（以下簡(jiǎn)稱放療）及化學(xué)藥物治療（以下簡(jiǎn)稱化療）效果不佳，預(yù)后差。近年來(lái)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治療肺腺癌原發(fā)灶及腦轉(zhuǎn)移灶效果良好，其不僅有很好的總生存期及無(wú)病進(jìn)展生存期，且不良反應(yīng)小，患者依從性好，已成為EGRF突變晚期肺腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而肺腺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移因病例報(bào)道少，靶向治療效果目前仍不清楚?，F(xiàn)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）胸外科近期治療的1例肺腺癌術(shù)后出現(xiàn)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移的診治經(jīng)過，并對(duì)肺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展作一綜述，探討肺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移治療結(jié)果，這也是首次報(bào)道埃克替尼靶向治療肺腺癌并發(fā)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效。

臨床資料

患者，女性，55歲，痰中帶血3個(gè)月，胸部CT檢查（2019年1月3日，圖1A）示左肺上葉尖后段軟組織密度腫塊影，大小4.4 cm×2.8 cm，密度較均勻，境界較清，邊緣可見分葉及毛刺，內(nèi)有含氣空腔，胸膜牽拉征，增強(qiáng)強(qiáng)化明顯。于2019年1月10日在我院行胸腔鏡下左肺上葉切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理示（左肺上葉）肺切除標(biāo)本，病灶大小4.0 cm×2.0 cm×3.5 cm，界清，質(zhì)韌，距支氣管斷端1.0 cm，鄰近胸膜表面皺縮，浸潤(rùn)性黏液腺癌，未見明確的脈管癌栓，支氣管斷端未見癌，第6、12組淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(1/2，2/2)，第5、7、9、10、11組淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/2，0/1，0/1，0/2，0/1)，術(shù)后病理分期為pT2aN2a2M0，IIIa期，基因檢測(cè)結(jié)果為EGFR，L858R突變。術(shù)后給予4周期PN(d1，d21)方案輔助化療：培美曲塞（500 mg/m2）800 mg +奈達(dá)鉑（80 mg/m2）120 mg化療，末次化療時(shí)間是2019年5月31日。患者于2019年9月初感頸部不適，無(wú)明顯的四肢運(yùn)動(dòng)感覺障礙，隨后行頸胸椎MRI增強(qiáng)檢查（2019年9月7日，圖2）示C3～C5脊髓病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤并瘤周水腫。復(fù)查頭、胸、腹部增強(qiáng)CT(2019年9月9日)未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，其中胸部CT見圖1B。給予口服?？颂婺?50 mg tid治療脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，1個(gè)月后復(fù)查頸椎MRI示頸髓轉(zhuǎn)移灶較前明顯減小，口服埃克替尼6個(gè)月時(shí)復(fù)查頸椎MRI病灶較前繼續(xù)縮小。截至2020年11月20日口服?？颂婺?4個(gè)月時(shí)患者生存良好，無(wú)肢體運(yùn)動(dòng)感覺障礙等中樞神經(jīng)損害癥狀，仍在繼續(xù)隨訪。

圖2 MRI增強(qiáng)矢狀位圖像A：口服?？颂婺崆癕RI增強(qiáng)矢狀位圖像，腫瘤大小1.8 cm×1.0 cm（箭頭）；B：口服?？颂婺?個(gè)月后MRI增強(qiáng)矢狀位圖像，腫瘤大小0.9 cm×0.6 cm（箭頭）。

討 論

脊髓髓內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤（intramedullary spinal cord metastasis，ISCM）指脊髓實(shí)質(zhì)內(nèi)的的轉(zhuǎn)移性腫瘤，不含原發(fā)于脊髓及硬膜內(nèi)脊髓實(shí)質(zhì)外的轉(zhuǎn)移瘤，是一種非常罕見的惡性轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)病率低，病情進(jìn)展迅速、預(yù)后較差。尸解發(fā)現(xiàn)約0.9%～2.0%的癌癥患者有脊髓轉(zhuǎn)移[1-2]，其中肺癌是最常見的原發(fā)癌，約占50%[3-4]，其中以小細(xì)胞肺癌更常見，在肺癌中約占20%[4-5]，其他常見的原發(fā)癌有乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤及腎癌等[3-4]。腫瘤轉(zhuǎn)移至脊髓作為癌癥晚期表現(xiàn)之一，約61%的患者同時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移[6-7]，15%～55%的患者合并腦膜等全身其他部位轉(zhuǎn)移[8-10]。ISCM可以發(fā)生于脊髓各段，然而各段發(fā)生率目前文獻(xiàn)報(bào)道不相同，以頸髓多見[9,11-12]，胸髓多見[7,13]，頸、胸、腰髓發(fā)生率無(wú)差別[2,6]。這可能與各組報(bào)道病例數(shù)少導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)選擇偏移有關(guān)。該病以老年患者多見，平均年齡約56歲（4～82歲），其中以男性患者居多，約55%，未見種族、民族的差異[6]。ISCM臨床表現(xiàn)各異，常表現(xiàn)為疲乏、疼痛，感覺、運(yùn)動(dòng)、二便等功能障礙，另有30%～45%的患者表現(xiàn)為Brown-Sequard或pseudo-Brown-Sequard綜合征。另有近15%的患者并無(wú)癥狀，行MRI檢查時(shí)偶爾發(fā)現(xiàn)[7]。相比原發(fā)性脊髓內(nèi)腫瘤，肌肉萎縮少見[14]。ISCM臨床進(jìn)展快，據(jù)報(bào)道約80%的患者從出現(xiàn)癥狀到死亡需要3～4個(gè)月[12,15]。

腫瘤脊髓轉(zhuǎn)移ISCM的主要有3種途徑：①血行轉(zhuǎn)移。最常見的是經(jīng)動(dòng)脈血行轉(zhuǎn)移，這也是肺癌脊髓轉(zhuǎn)移最常見、最主要的途徑，其次是經(jīng)椎靜脈系統(tǒng)播散，該處菲薄的靜脈叢從盆腔延伸至顱內(nèi)靜脈竇，使神經(jīng)系統(tǒng)血回流至體循環(huán)，并與門靜脈、腔靜脈、肺靜脈有短路交通支。②通過軟腦（脊）膜侵入，顱內(nèi)腫瘤通過腦脊液種植轉(zhuǎn)移，使軟脊膜受侵，再蔓延到脊髓實(shí)質(zhì)。③直接侵犯，轉(zhuǎn)移性腫瘤可以從脊膜外腔或神經(jīng)根直接蔓延到蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓實(shí)質(zhì)。對(duì)于本例患者，考慮動(dòng)脈血行轉(zhuǎn)移可能。

增強(qiáng)MRI是最敏感的診斷方法，T1WI表現(xiàn)為低信號(hào)或等信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，增強(qiáng)后腫瘤明顯強(qiáng)化，但其特異性不強(qiáng)，對(duì)于單發(fā)病灶需與其他脊髓原發(fā)腫瘤如腦膠質(zhì)瘤鑒別[16]。另外PET-CT也是診斷脊髓轉(zhuǎn)移癌的重要手段之一，轉(zhuǎn)移脊髓病變18F-FDG代謝活躍，尤其是肺癌和腎癌轉(zhuǎn)移灶[17-18]，結(jié)合病史即可診斷。確診需依據(jù)病理學(xué)檢查。

因目前缺乏多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照等研究，ISCM尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，傳統(tǒng)的治療方法主要包括放療、化療、激素及手術(shù)等。手術(shù)須嚴(yán)格挑選患者，對(duì)一般情況較好患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶、未侵及軟腦膜、伴有神經(jīng)損傷癥狀患者首選顯微手術(shù)切除，可以明顯改善癥狀，延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。文獻(xiàn)[12]報(bào)道手術(shù)患者要比非手術(shù)患者中位生存期提高1倍，由5個(gè)月可以延長(zhǎng)到9.4個(gè)月。對(duì)于無(wú)法手術(shù)患者可以給予放射治療[19-20]，輔以大劑量激素減輕脊髓水腫，療效主要取決于腫瘤對(duì)放療的敏感性、脊髓受累范圍、出現(xiàn)神經(jīng)體征的時(shí)間[9]。為延長(zhǎng)生存期，采取全脊髓放療，會(huì)面臨放射性脊髓病和脊髓毒性等嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前開展的立體定向局部病灶放射治療雖然可以減輕放射治療并發(fā)癥，但療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證[21-23]。絕大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道化療對(duì)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移療效不佳[7,24]。但對(duì)于脊髓內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移者及對(duì)化療敏感的腫瘤如小細(xì)胞肺癌，淋巴瘤或考慮經(jīng)血行轉(zhuǎn)移者可以有效延長(zhǎng)患者生存期[7,12,25]。因肺癌出現(xiàn)ISCM時(shí)大多同時(shí)有其他部位轉(zhuǎn)移，培美曲塞、多西他賽聯(lián)合鉑類等化療可有一定效果[26]。

近年來(lái)，EFGR-TKI靶向治療肺腺癌原發(fā)灶及腦轉(zhuǎn)移灶取得了良好的效果，然而肺腺癌并發(fā)ISCM因病例報(bào)道很少，靶向治療效果目前仍不清楚。鹽酸埃克替尼（Icotinib）作為第一代小分子EGFR-TKI，通過與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR的胞內(nèi)部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化，從而抑制腫瘤血管新生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，而且?？颂婺嵯啾燃翘婺嵋淄高^血腦屏障。為增加血脊髓屏障通透性，提升脊髓的血藥濃度，本例患者通過增加鹽酸?？颂婺峥诜昧恐?50 mg tid來(lái)治療ISCM，1個(gè)月后脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移灶明顯減小，患者對(duì)藥物的耐受性及安全性良好，未見皮疹，腹瀉及ALT、AST等轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)。截止2020年11月20日患者仍在繼續(xù)隨訪中，進(jìn)一步評(píng)估藥物療效及監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)學(xué)者個(gè)案報(bào)道肺腺癌術(shù)后出現(xiàn)多發(fā)頸胸腰脊髓轉(zhuǎn)移，口服厄洛替尼可使患者無(wú)病進(jìn)展生存期超過2年[27]。Minomo等[28]報(bào)道1例53歲男性左肺門鱗癌患者，行左全肺切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理分期為pT4N0M0 Ⅲa期。術(shù)后10個(gè)月時(shí)患者出現(xiàn)左手感覺異常，行MRI檢查示頸2/3段脊髓轉(zhuǎn)移，給予手術(shù)部分切除，序貫給予放療（30 Gy）和化療（吉西瑞濱+卡鉑）治療頸髓轉(zhuǎn)移的殘余病灶。頸髓術(shù)后11個(gè)月時(shí)頸髓殘余病灶增大，隨后給予立體定向放療。5個(gè)月后患者頸髓壓迫癥狀加重[美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）=2]，再次給予手術(shù)切除病灶，術(shù)后行多西他賽+白蛋白紫杉醇化療1周期后頸髓轉(zhuǎn)移灶再次復(fù)發(fā)。患者最后在頸髓轉(zhuǎn)移25個(gè)月后死亡。Hata等[29]報(bào)道1例35歲男性右肺下葉腺癌患者，行右肺下葉切除術(shù)+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理分期pT3N0M0 Ⅱb期。術(shù)后8個(gè)月時(shí)患者出現(xiàn)雙下肢麻木，疼痛，行MRI檢查示胸7/8段脊髓轉(zhuǎn)移，給予同期放療（35 Gy/13 fr）聯(lián)合化療（長(zhǎng)春瑞濱+順鉑）治療。放療雖能暫時(shí)緩解患者的脊髓壓迫癥狀，但化療進(jìn)行至第2個(gè)周期時(shí)患者雙下肢疼痛加重，更改治療方案，口服吉非替尼，2周后癥狀緩解，2個(gè)月后MRI示胸段轉(zhuǎn)移灶消失，隨后獲得7年完全緩解期。

脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，總體中位生存期3～4個(gè)月[6-7,12]，如只是對(duì)癥支持治療，生存期約1個(gè)月，放化療可使部分患者提高到約5個(gè)月，手術(shù)可使部分患者提高到近10個(gè)月，而肺腺癌的脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移EGFR-TKI靶向治療可使得患者的生存率明顯提升，最長(zhǎng)有7年報(bào)道。然而目前針對(duì)EGFR突變患者靶向治療研究基本都是個(gè)案報(bào)道，療效還需擴(kuò)大樣本繼續(xù)研究確認(rèn)。并且報(bào)道的療效也是基于前期的手術(shù)、放療、化療等基礎(chǔ)上使用的靶向治療，一線應(yīng)用EGFR-TKI治療的報(bào)道尚未見報(bào)道。

肺腺癌并發(fā)ISCM很少見。肺癌患者出現(xiàn)脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)已處于晚期，且大多已合并全身多處轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)后很差，進(jìn)展迅速，從明確脊髓轉(zhuǎn)移診斷到患者死亡，中位生存期約4個(gè)月。肺癌并發(fā)ISCM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，診斷依賴于增強(qiáng)MRI，當(dāng)患者有肢體麻木、肌力減弱、感覺障礙等中樞神經(jīng)功能障礙癥狀時(shí)應(yīng)考慮到是否有ISCM的可能，并要及時(shí)行增強(qiáng)MRI協(xié)助診斷。肺癌并發(fā)ISCM尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，對(duì)一般情況較好患者，單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，未侵及軟腦膜，伴有神經(jīng)損傷癥狀患者首選顯微手術(shù)切除，可明顯改善患者中樞神經(jīng)損害癥狀。對(duì)不適合手術(shù)的患者，放療、化療等可在一定程度上緩解癥狀。近年來(lái)EGFR-TKI治療肺癌EGFR突變陽(yáng)性的ISCM表現(xiàn)出了良好的前景，但因病例數(shù)少，還需進(jìn)一步研究確認(rèn)。從目前已有的研究來(lái)看，不管是手術(shù)，還是放化療、激素、靶向等治療，單一的治療方式很難起到很好的效果，去探索靶向治療同步或序貫聯(lián)合放療或手術(shù)，甚至化療，或多模式聯(lián)合治療，有癥狀及時(shí)行MRI檢查早發(fā)現(xiàn)，或許是有效的治療方式，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。