鄭榕艷 魏敏 李凌恩 林賢浩 林瑞錢(qián) 王巍 張茹 張清如

精神分裂癥的患病率[1]接近1%，是全球十大致殘?jiān)蛑?，有研究[2]指出全球范圍內(nèi)，精神分裂癥所導(dǎo)致的傷殘相關(guān)壽命損失年為1 340 萬(wàn)（95%UI，9.9 ～16.7），占2016 年全部傷殘相關(guān)壽命損失年的1.7%。精神分裂癥患者臨床表現(xiàn)除了有幻覺(jué)、妄想、言語(yǔ)紊亂、動(dòng)機(jī)下降等表現(xiàn)外，其中睡眠障礙亦常見(jiàn)，據(jù)報(bào)道[3]精神分裂癥患者中23.2%符合國(guó)際疾病分類(lèi)的睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。Meyer N 等研究[4]指出精神分裂癥患者睡眠不規(guī)律、入睡困難、睡眠維持障礙和睡眠碎片化；睡眠障礙與癥狀?lèi)夯嚓P(guān)，針對(duì)性的睡眠晝夜節(jié)律紊亂治療也可能改善精神病癥狀。多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）是評(píng)估睡眠質(zhì)量的重要手段，PSG 現(xiàn)成為人們研究精神疾病常用的工具[5]，可以用來(lái)探討藥物、心理治療、物理治療等治療手段對(duì)睡眠的影響。無(wú)抽搐電休克治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）目前較廣泛應(yīng)用于精神科臨床，其具有適應(yīng)證廣、安全性高、并發(fā)癥少等特點(diǎn)[6]。電休克治療的應(yīng)用越來(lái)越廣，精神分裂癥患者的睡眠問(wèn)題較為普遍，但精神分裂癥患者電休克治療前后，以總睡眠時(shí)間、睡眠效率及睡眠潛伏期為觀察指標(biāo)的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)較少。目前對(duì)于電休克治療前后睡眠結(jié)構(gòu)的變化的研究，更多關(guān)注于對(duì)抑郁癥的研究[7]。為此，本研究對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行無(wú)抽搐電休克治療后睡眠的變化進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月—2020 年1 月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州神經(jīng)精神病醫(yī)院住院的50 例首發(fā)精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，尊重患者及家屬的選擇權(quán)利，愿意配合MECT 治療的30 例為試驗(yàn)組，不愿意配合MECT 治療的20 例為對(duì)照組。具體詳細(xì)資料見(jiàn)表1。所有入組患者簽署知情同意并且經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際疾病分類(lèi)第10 版（international classification of diseases-10，ICD-10）“精神分裂癥”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥18 周歲；（3）沒(méi)有其他伴隨的精神疾病；（4）患者及家屬同意加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神分裂癥以外的精神障礙、興奮躁動(dòng)不合作、APD 聯(lián)合服藥治療者；（2）患有明顯心、腦血管、肝、脾及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病；（3）濫用或依賴(lài)各種精神活性物質(zhì)，包括藥物、酒精等；（4）原發(fā)性睡眠障礙；（5）最近7 天有出現(xiàn)感冒、發(fā)熱或服用相關(guān)藥物者；（6）近期有發(fā)生可能影響睡眠及精神狀態(tài)的生活事件。研究所用的藥物：氨磺必利（帕可）（山東，齊魯制藥有限公司，200 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113231）。

1.2 方法

所有患者治療前均行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)取得基礎(chǔ)睡眠數(shù)據(jù)，并評(píng)定陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）。30 例試驗(yàn)組和20 例對(duì)照組患者均給予氨磺必利（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113231，規(guī)格：0.2 g×20 片/ 盒）治療，3 日內(nèi)氨磺必利加到600 mg ～800 mg/日，然后穩(wěn)定藥物劑量。對(duì)照組維持氨磺必利單藥治療，3 周后復(fù)測(cè)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)及陽(yáng)性和陰性癥狀量表；試驗(yàn)組在氨磺必利治療基礎(chǔ)上配合一療程（8 ～12 次）無(wú)抽搐電休克治療（電休克治療方法：先靜脈注射短效麻醉類(lèi)藥物，待麻醉類(lèi)藥物起效后再靜脈注射肌肉松弛藥物然后進(jìn)行電療，第一周電療4 次，后續(xù)每周3 次），3 周左右治療結(jié)束后的第二天，再次行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)及陽(yáng)性和陰性癥狀量表評(píng)定。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究觀察睡眠指標(biāo)有：（1）睡眠進(jìn)程：總睡眠時(shí)間（total sleep time，TST）、睡眠潛伏期（sleep latency，SL）、覺(jué)醒次數(shù)（wake after sleep onset，WASO）、 睡 眠 效 率（Sleep efficiency，SE）；（2）非快速眼動(dòng)（non rapid eye movement，NREM）期：NREM 睡眠階段各期時(shí)間用N1、N2、N3 表示，各期占整個(gè)睡眠時(shí)間的百分比，即N1%、N2%、N3%；（3）快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）期：REM 潛伏期、REM 總時(shí)間、REM%表示REM 占整個(gè)睡眠的百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

本研究收集到的數(shù)據(jù)，采用SPSS 20.0（IBM，Armonk，NY，USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本雙尾t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示,采用秩和檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)相關(guān)系數(shù)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及基線數(shù)據(jù)

從表2 可以看出對(duì)照組和試驗(yàn)組基線睡眠情況及PANSS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。

2.2 治療前后睡眠時(shí)間及結(jié)構(gòu)的差異

對(duì)照組在治療后，總睡眠時(shí)間和睡眠效率均增加（P＜0.05）。

試驗(yàn)組在治療后，總睡眠時(shí)間增加、睡眠效率提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中，N3 期和REM 期睡眠時(shí)間增加尤其明顯（P＜0.05）（表3）。

2.3 試驗(yàn)組和對(duì)照組在治療前后睡眠數(shù)據(jù)和療效的比較

試驗(yàn)組較對(duì)照組總睡眠時(shí)間增加更明顯，睡眠效率提高，睡眠結(jié)構(gòu)優(yōu)化（N3 期、REM 期占比增加，N2 期占比下降，P＜0.05）（表4）。

PANSS 評(píng)分變化，需要考慮到PANSS 評(píng)分基線分差異，故臨床上療效評(píng)定一般采用PANSS 減分率。試驗(yàn)組較對(duì)照組療效更佳，PANSS 減分率（61.96±15.31vs. 25.03±5.48；P＜0.001）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 治療前后PANSS 減分率與各睡眠期占比變化的相關(guān)性

從表5 可以得出試驗(yàn)組治療后PANSS 陰性癥狀分減分率與N2 期占比減少呈負(fù)相關(guān)（r=-0.369，P＜0.05）；PANSS 減分率與其余各睡眠期占比變化相關(guān)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

通過(guò)此次研究，我們可以發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者治療前平均睡眠時(shí)間小于5 小時(shí)（300 min），這也說(shuō)明了精神分裂癥患者多數(shù)伴有睡眠問(wèn)題。有研究[8]指出：睡眠障礙的發(fā)生可早于精神分裂癥的主要癥狀，同時(shí)也可以是精神分裂癥的伴隨癥狀，往往預(yù)示著精神分裂癥的病情復(fù)發(fā)。本研究中可以發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者治療之前睡眠效率均值低于50%，且睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，淺睡眠期（N1+N2 期）構(gòu)占比均值超過(guò)50%，睡眠質(zhì)量差。Brent Luu 等的研究[9]指出精神分裂癥的睡眠結(jié)構(gòu)不同于其他精神疾病，包括抑郁癥。精神分裂癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)異常[10]，其特征是睡眠潛伏期（SL）增加，總睡眠時(shí)間（TST）和睡眠效率（SE）降低。

表1 一般人口學(xué)特征

表2 對(duì)照組和試驗(yàn)組基線睡眠情況

表2 （續(xù)表）

表3 對(duì)照組和試驗(yàn)組組內(nèi)治療前后的比較（±s）

注：*代表P ＜0．05；**代表P ＜0．001

內(nèi)容 基線 治療后 t 值/U 值 P 值對(duì)照組（n=20）TST（分） 293．02±86．22 305．93±78．38 -2．621 0．017*SE（%） 50．96±18．10 54．15±18．31 -2．101 0．049*N1（分） 12．48（5．41，29．09） 18．08（6．52，31．92） -2．352 0．019*N2（分） 109．23±59．44 110．43±59．48 -0．375 0．712 N3（分） 130．45±72．71 136．06±69．37 -2．018 0．058 REM（分） 28．94（4．23，48．46） 31．00（10．90，40．60） -0．187 0．852 N1（%） 3．70（1．75，7．23） 4．95（1．80，13．93） -1．979 0．048*N2（%） 36．90±17．00 36．18±16．41 0．802 0．433 N3（%） 43．66±17．85 43．61±15．74 0．037 0．971 REM（%） 9．30（2．23，16．25） 9．95（3．43，11．60） -0．503 0．615試驗(yàn)組（n=30）TST（分） 269．58±142．49 504．20±81．61 -10．054 0．000**SE（%） 47．46±25．65 87．51±12．17 -10．315 0．000**N1（分） 10．26（1．47，24．81） 7．24（2．98，17．34） -0．812 0．417 N2（分） 128．16±84．92 140．78±64．11 -0．742 0．464 N3（分） 93．25±68．26 269．29±120．22 -7．480 0．000**REM（分） 10．85（0．77，57．80） 62．29（20．36，128．74） -2．890 0．004*N1（%） 3．70（0．78，9．80） 1．30（0．50，3．80） -2．437 0．015*N2（%） 45．87±16．81 28．29±12．19 5．019 0．000**N3（%） 35．26±22．63 51．84±17．25 -3．249 0．003*REM（%） 5．10（0．75，17．60） 13．00（4．00，28．73） -2．036 0．042*

表4 對(duì)照組和試驗(yàn)組兩組之間治療前后的比較（±s）

表4 對(duì)照組和試驗(yàn)組兩組之間治療前后的比較（±s）

內(nèi)容 PANSS 減分率 TST 增加（分） SE 增加（%） N1 變化（%） N2 變化（%） N3 變化（%）對(duì)照組（n=20） 25．03±5．48 2．40（-3．18，27．00） 0．80（-1．73，8．58） 1．10（-0．05，3．95） -0．85（-3．60，3．15） 0．00（-2．23，2．95）試驗(yàn)組（n=30） 61．96±15．31 228．00（143．88，294．78） 41．55（27．75，54．40） -2．1（-9．05，0．80） -16．25（-28．90，-7．25）15．35（-7．35，37．85）t/U 值 -12．099 -5．604 -5．298 -2．872 -4．149 -2．099 P 值 0．000** 0．000** 0．000** 0．004* 0．000** 0．036*

表4 續(xù)表

表5 試驗(yàn)組治療后PANSS 減分率與睡眠結(jié)構(gòu)占比變化的相關(guān)

本研究中首發(fā)精神分裂癥患者治療前N3 期構(gòu)占比均值只有35.26%，經(jīng)MECT 治療后癥狀好轉(zhuǎn)同時(shí)N3 期時(shí)間增加，構(gòu)占比亦增加。這與既往對(duì)陰性癥狀和慢波睡眠（也稱(chēng)深睡眠，主要指NREM 中的3 期）的研究結(jié)果一致。李志佳等[11]和陳領(lǐng)等[12]分別對(duì)30 例穩(wěn)定期偏執(zhí)型精神分裂癥患者和35 例精神分裂癥患者進(jìn)行研究，研究結(jié)果提示精神分裂癥患者的睡眠腦電存在睡眠效率降低、慢波睡眠減少。精神分裂癥患者經(jīng)MECT 治療后慢波睡眠的改善可能與陰性癥狀的改善相關(guān)，推測(cè)MECT 治療的作用機(jī)制可能是改善了精神分裂癥慢波睡眠與陰性癥狀共同相關(guān)的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，另一種可能是MECT 治療對(duì)抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體的敏感性均具有提高作用，從而使紊亂的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能趨于平衡狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)在治療之前，相較于健康人群，首發(fā)精神分裂癥患者的REM 期睡眠時(shí)間普遍縮短，均值不足半小時(shí)，甚至有的患者REM 期缺失，同時(shí)伴有REM 睡眠潛伏期縮短。Sasidharan A 等[13]對(duì)45 例精神分裂癥患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明相較于健康者，精神分裂癥患者睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，REM 期睡眠時(shí)間減少。有研究[14]提出了精神分裂癥患者的睡眠紡錘波存在明顯的缺陷，與健康人對(duì)比，精神分裂癥患者睡眠紡錘波減少。而且紡錘波減少與更嚴(yán)重的臨床癥狀相關(guān)，陰性癥狀一直是臨床上更難緩解的癥狀，這與本研究中陰性癥狀分的減分率與N2構(gòu)成比減少呈負(fù)相關(guān)相吻合。邊云等[15]對(duì)精神分裂癥患者和健康對(duì)照組的睡眠紡錘波密度進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示無(wú)論未用藥還是用藥，精神分裂癥患者的睡眠紡錘波密度與對(duì)照組相比均減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者，普遍存在睡眠問(wèn)題，包括睡眠時(shí)間少，睡眠結(jié)構(gòu)不合理。氨磺必利聯(lián)合MECT 治療療效確切，使睡眠效率提高更多，總睡眠時(shí)間增加更多，主要體現(xiàn)在N3 期時(shí)間的增加；而且睡眠結(jié)構(gòu)更優(yōu)化，深睡眠N3 期比例增加。精神分裂癥的治療時(shí)，除了關(guān)注陽(yáng)性癥狀外，應(yīng)積極治療陰性癥狀，陰性癥狀可能與睡眠結(jié)構(gòu)N2 期的關(guān)系更加密切。本研究樣本來(lái)源僅限于一家醫(yī)院，受設(shè)備所限PSG 監(jiān)測(cè)無(wú)法連續(xù)兩日監(jiān)測(cè)，消除“首夜效應(yīng)”對(duì)結(jié)果的影響，樣本量不夠多等，仍存在一定的局限性，今后研究中爭(zhēng)取多家醫(yī)院共同收集，樣本量增加等等措施增加研究結(jié)果的精確性。