陳慧 郭曉靜

精神分裂癥是一種以思維、情感、行為障礙以及精神活動不協(xié)調(diào)為主要表現(xiàn)的嚴(yán)重精神疾病[1]，常會給患者帶來認(rèn)知功能和社會功能障礙[2]，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。精神分裂癥多在青壯年緩慢或亞急性起病，病程一般遷延、反復(fù)發(fā)作、加重或惡化，藥物是首選的治療方案[3]。許多國家和地區(qū)都頒布了精神分裂癥治療指南，并推薦單一用藥為治療原則[4]。但是精神分裂癥治療周期較長，長期服用單一藥物不良反應(yīng)較大[5]。且有研究指出，單一用藥對精神分裂癥陰性癥狀療效不甚理想，故采用合理的聯(lián)合藥物治療具有重大意義[6]。研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平對嚴(yán)重的精神分裂癥陽性癥狀（幻覺、妄想等）療效甚佳，而喹硫平對精神分裂癥陽性及陰性癥狀均有較佳療效[7]。為系統(tǒng)評價奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥的臨床療效及安全性，本文對篩選得到的相關(guān)臨床隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）進(jìn)行了Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

使用計算機(jī)檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2015 年1 月—2019 年10 月，文獻(xiàn)為期間公開發(fā)表的與奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥的臨床療效與安全性相關(guān)的隨機(jī)對照試驗（RCTs）。檢索文獻(xiàn)語種限中文和英文。中文主要檢索詞包括：奧氮平、喹硫平、精神分裂癥、隨機(jī)對照等。英文檢索主題詞包括：“Olanzapine”“Quetiapine”“Schizophren ia”等。同時根據(jù)具體檢索的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入研究的病例為2014 年1 月—2019 年1 月被正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治，按照精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為精神分裂癥的患者。

（2）文獻(xiàn)研究設(shè)計為隨機(jī)對照研究，研究對象在隨機(jī)分組的基礎(chǔ)上一組給予奧氮平為對照組治療，另一組給予奧氮平聯(lián)合喹硫平為觀察組治療。

（3）文獻(xiàn)具有可比較性的結(jié)局和指標(biāo)：兩組患者干預(yù)后的總有效率或干預(yù)前后PANSS 總評分，以及全程發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不全、未指明隨機(jī)實驗的文獻(xiàn)以及研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)予以排除。

1.3 文獻(xiàn)選擇與質(zhì)量評價

閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文，篩除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，然后找出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。所選文獻(xiàn)根據(jù)改良版的Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評價。評價由2 名評價員共同進(jìn)行，以減少誤差和分歧。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。以優(yōu)勢比（OR）為指標(biāo)，給出95%置信區(qū)間（CI）。以I2值進(jìn)行研究間異質(zhì)性檢驗。如果I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；如果I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。以P值判斷差異有無統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。以用漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及納入

檢索到文獻(xiàn)239 篇，最終篩選出7 篇，納入725 例患者進(jìn)行分析。見圖1。對照組用藥為奧氮平，觀察組用藥為奧氮平聯(lián)合喹硫平。均為口服給藥，同一研究中兩組奧氮平給藥方式、劑量、給藥時間均一致。文獻(xiàn)基本特征見表1 ～2。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的7 項研究均提到了隨機(jī)分組，但只有5 項描述了分組方法。按照改良版的Jadad 量表評價文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評分后，其中2篇2 分，5 篇4 分，見表3。所有文獻(xiàn)均未描述是否采取盲法實施。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究文獻(xiàn)的干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)

表3 Jadad 量表評分

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率比較 納入的7 項研究中有6 項對兩組藥物治療精神分裂癥的總有效率進(jìn)行了統(tǒng)計。6 項研究中總病例數(shù)647 例，其中觀察組324 例，314 例有效，有效率96.9%；對照組323 例，272 例有效，有效率84.2%。該項研究未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2=0），故采用固定效應(yīng)模型分析。最終結(jié)果顯示奧氮平聯(lián)合喹硫平用于治療精神分裂癥的總有效率高于單獨應(yīng)用奧氮平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，比值為6.20 可信區(qū)間3.06 ～12.56）見圖1。使用Revman5.3 制作漏斗圖，圖形以O(shè)R 為橫坐標(biāo)，以log（OR）為縱坐標(biāo)繪制，發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚，見圖2。

2.3.2 PANSS 評分比較 納入的7 篇文獻(xiàn)中有5 篇報道了兩組患者藥物治療前后PANSS 評分的變化。共納入總病例556 例，兩組各278 例。文獻(xiàn)表明，干預(yù)前兩組PANSS 量表各項因子評分及總分相近，用藥后兩組PANSS 評分低于治療前，觀察組治療后評分低于對照組。采用固定效應(yīng)模型（I2＜50%）分析用藥后兩組間PANSS 總分評分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）見圖3。但存在部分發(fā)表偏倚，見圖4。

2.3.3 不良反應(yīng)比較 7 篇文獻(xiàn)中有6 篇統(tǒng)計了研究過程中發(fā)生的不良反應(yīng)，共納入病例649 例，觀察組324 例，有136 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率42.0%；對照組病例325 例，144 例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率44.3%。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（I2＜50%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.41），見圖5。通過漏斗圖觀察，發(fā)現(xiàn)存在部分發(fā)表偏倚，見圖6。

圖1 奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥總有效率的森林圖

圖2 奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥總有效率的漏斗圖

圖3 奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥PANSS 評分的森林圖

3 討論

在精神科疾病中，精神分裂癥屬于重癥[14]且病情較為慢長，大部分患者需要終身服藥[15]。以往臨床選擇的治療藥物大多通過阻斷多巴胺受體發(fā)揮作用，但這對于以陰性癥狀為主的精神分裂癥幾乎無效[16]。奧氮平是第二代抗精神病藥物，對多巴胺受體和5-羥色胺受體均具備良好的拮抗作用，可有效改善精神分裂癥患者的陰性或陽性癥狀[10]。其臨床療效已被認(rèn)可，但可能由于療效單一且患者病情程度不同，有部分患者的治療效果并不理想[12]而且有研究顯示，長時間應(yīng)用奧氮平進(jìn)行治療，容易出現(xiàn)體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)，可降低患者耐受性和治療依從性，不利于提升治療效果[10]。喹硫平是臨床常用的非典型抗精神病類藥物，作用機(jī)制與奧氮平基本一致，且對大腦邊緣及中腦皮質(zhì)具有選擇性，可有效改善患者的臨床癥狀，促進(jìn)認(rèn)知功能的提高，兩者聯(lián)合用藥可能發(fā)揮增效作用[14]。這可能是因為喹硫平能與多巴胺的多種受體相互作用，且在非典型抗精神病藥物中具有最高的5-HT/DA 受體親和力，故聯(lián)合用藥效果更優(yōu)[13]。但聯(lián)合用藥作用機(jī)制尚未完全了解，需要更深入的研究。

圖4 奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥PANSS 評分的漏斗圖

圖5 奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥不良反應(yīng)的森林圖

圖6 奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥不良反應(yīng)的漏斗圖

綜上所述，本文通過對已發(fā)表文獻(xiàn)的篩選、分析發(fā)現(xiàn)奧氮平聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥較單用奧氮平總有效率更高，PANSS總評分改善更為明顯，且未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率沒有提高。分析中各研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，結(jié)果可靠，說明奧氮平聯(lián)合喹硫平可更有效的治療精神分裂癥，且安全性也沒有明顯變化。但由于最終納入的研究僅局限于國內(nèi)，樣本量小，所以存在一定的偏倚，希望更多地臨床實驗被納入研究，獲得更加詳實可靠的結(jié)果為臨床工作提供依據(jù)。