肖新華

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，國家衛(wèi)建委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100730

1 探知基礎(chǔ)胰島素控制不佳之原因

基礎(chǔ)胰島素通過抑制肝臟中肝糖原分解和糖異生作用而減少肝糖輸出控制基礎(chǔ)血糖［1］，但是，隨著病程的進(jìn)展，基礎(chǔ)胰島素常常不能使血糖持續(xù)達(dá)標(biāo)，主要體現(xiàn)在餐后血糖的持續(xù)升高。真實(shí)世界研究（回顧性電子病歷數(shù)據(jù)）發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素治療6～12個(gè)月后HbA1c未達(dá)標(biāo)患者達(dá)70%以上；即使空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）達(dá)標(biāo)，仍有近半數(shù)以上患者HbA1c不達(dá)標(biāo)，多數(shù)是因?yàn)椴秃笱撬捷^高或者血糖波動(dòng)較大［2］。西班牙的一項(xiàng)前瞻性、多中心、觀察性研究顯示，基礎(chǔ)胰島素+1～3種口服降糖藥（Oral Antidiabetic drug，OAD）治療FPG達(dá)標(biāo)但HbA1c未達(dá)標(biāo)的患者中，90%以上至少經(jīng)歷了一次餐后高血糖［3］。對于基礎(chǔ)胰島素+OAD治療不達(dá)標(biāo)的2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者，早、晚餐后高血糖是主要問題，其中早餐后血糖增幅最大，晚餐后血糖峰值最高［4］。由此可見，餐后高血糖的普遍性成為基礎(chǔ)胰島素+OAD治療方案HbA1c不達(dá)標(biāo)的主要掣肘?；谥袊巳旱那罢靶躁?duì)列研究4C研究發(fā)現(xiàn)，校正FPG、HbA1c和2 h餐后血糖（2-hours Postprandial Plasma Glucose，2 h PPG）的相互影響后，僅2 h PPG仍然與心血管疾病、癌癥和全因死亡呈顯著正相關(guān)性，2 h PPG ＞11.1 mmol/L使其分別升高30%、62%、58%（與2 h PPG ＜8 mmol/L對比）。提示2 h PPG對中國人群的疾病和全因死亡率的預(yù)測價(jià)值高［5］；而且與西方人相比，東方新診斷糖尿病患者中FPG未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，但口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h PPG水平升高已達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。因此，我國T2DM患者更應(yīng)關(guān)注餐后高血糖及其危害，盡早同時(shí)控制餐后血糖和空腹血糖，才能實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)、降低病死率。

2 踐行基礎(chǔ)胰島素后續(xù)的優(yōu)化治療方案

基礎(chǔ)胰島素后續(xù)優(yōu)化方案的選擇，應(yīng)以患者臨床實(shí)際需求為主要出發(fā)點(diǎn)，包括有效性、安全性、患者依從性、經(jīng)濟(jì)性等方面?；贠ptumTM研究數(shù)據(jù)庫，共納入16 140名基礎(chǔ)胰島素治療HbA1c ≥7%的T2DM患者，有10 425名（64.6%）患者在血糖控制不良的6個(gè)月內(nèi)接受了強(qiáng)化治療，52例（0.5%）添加了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（Sodium-glucose Co-transporter 2 Inhibitor，SGLT-2i）；179例（1.7%）加入或轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素；233（2.2%）添加了GLP-1RA；1 085例（10.4%）增加了餐時(shí)胰島素；8 707例（83.5%）增加了基礎(chǔ)胰島素劑量；169例（1.6%）通過多種藥物強(qiáng)化治療，其余5 715例（35.4%）患者未進(jìn)行強(qiáng)化治療［7］。由此可見，基礎(chǔ)胰島素控制不佳后續(xù)優(yōu)化策略通常包括增加胰島素劑量、添加餐時(shí)胰島素、加用新型降糖藥物以及轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素方案。

下面就這四種方案做一比較。

（1）增加基礎(chǔ)胰島素劑量：繼續(xù)增加基礎(chǔ)胰島素劑量對血糖改善并不顯著，體重與低血糖風(fēng)險(xiǎn)反而增加。Reid等［8］分析了15項(xiàng)隨機(jī)、治療目標(biāo)的研究，發(fā)現(xiàn)對于基礎(chǔ)±OAD ≥24周的T2DM患者，繼續(xù)滴定增加甘精胰島素的劑量至胰島素劑量臨界值（＞0.5、＞0.7，甚至＞1.0 IU/kg），似乎并不會(huì)進(jìn)一步改善血糖控制，而且對于需要更高劑量的患者，一旦超過劑量限制（＞0.5 IU/kg），除了會(huì)體重增加（+0.02 kg vs +1.47 kg，P ＜0.001），總體低血糖風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加（包括胰島素聯(lián)用口服藥，4.7次/年vs 3.4次/年，P＜0.05）。因此，我國《2型糖尿病起始胰島素后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議》［9］指出，當(dāng)基礎(chǔ)胰島素日劑量超過0.4～0.6 IU/kg，血糖控制仍不達(dá)標(biāo)，或空腹血糖已達(dá)標(biāo)，但HbA1c或餐后血糖仍高于目標(biāo)值，或基礎(chǔ)胰島素治療后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L ［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］時(shí)，需調(diào)整治療方案。此時(shí)，應(yīng)考慮加強(qiáng)治療對餐后高血糖的控制。

（2）加用餐時(shí)胰島素：多項(xiàng)研究證實(shí)了基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案具有良好的療效和安全性。但是Yavuz等［10］發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素組患者劑量遺漏的可能性更高。胰島素治療方案的類型與劑量遺漏的總體可能性之間存在顯著關(guān)聯(lián)，與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案相比，使用預(yù)混合胰島素和基礎(chǔ)胰島素的患者在劑量遺漏方面治療依從性更佳（P=0.04），劑量遺漏超過一天的患者中基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案占52%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)混胰島素（19%）和基礎(chǔ)胰島素方案（29%）。

（3）加用新型降糖藥物：一項(xiàng)研究［11］將未接受胰島素治療且血糖控制不佳的T2DM患者隨機(jī)分為沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素組和格列美脲聯(lián)合甘精胰島素組，治療12周發(fā)現(xiàn)，兩組在FPG、HbA1c降幅以及胰島素劑量方面，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但二肽基肽酶4抑制 劑（Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor，DPP-4i）聯(lián)合甘精胰島素治療組在改善血糖平均波動(dòng)幅度（Mean Amplitude of Glycemic Excursions，MAGE）、日內(nèi)血糖波動(dòng)次數(shù)（Number of Glycemic Excursion，NGE）及降低日間血糖平均絕對差（Mean of Daily Differences，MODD）方面，顯著優(yōu)于格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療組（P＜0.05）。提示沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療方案可有效控制血糖，改善血糖波動(dòng)，在血糖控制穩(wěn)定性方面優(yōu)于格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療方案。在二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療血糖控制不佳的患者中，與添加α-糖苷酶抑制劑相比，添加DPP-4i后HbA1c和FPG降幅更大，組間差異分別為-2.42%（P=0.02）和-2.95 mmol/L（P=0.04），2 h PPG的降低沒有顯著差異（P=0.16），兩組患者均未發(fā)生生化性低血糖或夜間低血糖事件［12］。提示胰島素聯(lián)合新型口服降糖藥DPP-4i在療效與安全性方面與傳統(tǒng)OAD相似，或優(yōu)于傳統(tǒng)OAD。一項(xiàng)多國家多中心的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、Ⅱb期臨床研究［13］發(fā)現(xiàn)，對比安慰劑，基礎(chǔ)胰島素+傳統(tǒng)口服降糖藥控制血糖不佳的T2DM患者（HbA1c 7%～10%）加SGLT-2i（10 mg、20 mg）治療18周、78周后HbA1c ＜7.0%的患者比例未達(dá)到20%。提示基礎(chǔ)胰島素加用SGLT-2i對血糖改善程度有限。一項(xiàng)Meta分析［14］顯示，與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合其他降糖藥物相比，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA可顯著降低HbA1c和體重，但并未增加低血糖事件；與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素相比，聯(lián)合GLP-1RA可顯著降低HbA1c和體重，且可減少低血糖事件。另一項(xiàng)Meta分析［15］顯示，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA與基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案相比，兩者降糖療效相似，但前者減少體重、低血糖事件和胰島素用量。

（4）優(yōu)化成預(yù)混胰島素治療：相比甘精胰島素，預(yù)混胰島素類似物早、晚餐前各注射一針可更好地模擬生理性胰島素分泌［16］；一項(xiàng)多中心隨機(jī)、開放標(biāo)簽、目標(biāo)治療的臨床試驗(yàn)［17］發(fā)現(xiàn)，使用基礎(chǔ)胰島素+二甲雙胍±另一種OAD血糖無法控制的T2DM患者，換用預(yù)混胰島素類似物2次/d或者3次/d后，HbA1c能進(jìn)一步降低（分別為-1.6%、-1.7%）、FPG進(jìn)一步降低（8.72 vs 7.54 mmol/L，8.68 vs 7.27 mmol/L），早、晚餐后血糖較基線明顯下降且達(dá)到或接近目標(biāo)值（11.79 vs 8.0 mmol/L；11.72 vs 8.07 mmol/L）；總體低血糖（263.5 vs 265.2次/100人/年）和夜間低血糖發(fā)生率（101.4 vs 121.0次/100人/年）均低且相似，無重度夜間低血糖事件。

與此同時(shí)，相比基礎(chǔ)胰島素，預(yù)混胰島素方案聯(lián)用更少種類的OADs，且節(jié)省醫(yī)療成本。日本的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用OAD的機(jī)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他胰島素（預(yù)混胰島素、速效+基礎(chǔ)胰島素、胰島素強(qiáng)化治療），前者人均用藥3.4±1.5種藥物，預(yù)混胰島素聯(lián)用OAD只有2.9±1.5種［18］。中國的一項(xiàng)研究［19］通過分析電子醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)胰島素+OADs治療組相比，預(yù)混胰島素治療組聯(lián)用OAD的種類較少，每天在抗糖尿病藥物上的花費(fèi)較少，平均差為-4.2元（P≤0.001）；預(yù)混胰島素治療組的患者就診次數(shù)更少，總醫(yī)療費(fèi)用也更低（所有P＜0.002）；總醫(yī)療費(fèi)用和門診醫(yī)療費(fèi)用上的花費(fèi)更少（所有P＜0.02）。國內(nèi)利用由瑞士巴塞爾的結(jié)果研究中心（Center for Outcomes Research，CORE）開發(fā)出來的模型（CORE模型）結(jié)算了患者長期（30年）糖尿病治療總成本（包括藥品成本、疾病管理成本、并發(fā)癥治療成本），發(fā)現(xiàn)從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物聯(lián)用二甲雙胍治療后，總成本降低了46 541元，且增加了患者預(yù)期壽命（0.345±0.245年）與質(zhì)量調(diào)整生命年（0.327±0.174年）［20］?？傊?，預(yù)混胰島素聯(lián)用更少OAD會(huì)帶來更好的合并用藥安全性、經(jīng)濟(jì)性和更長更佳的預(yù)期壽命，利于院外長期控糖。

3 基礎(chǔ)胰島素控制不佳后的優(yōu)化方案——預(yù)混胰島素的臨床實(shí)踐

（1）時(shí)機(jī)：《2型糖尿病起始胰島素后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議》（2018年）［9］建議：①治療3個(gè)月，如空腹血糖已達(dá)標(biāo)，而HbA1c或餐后血糖仍高于目標(biāo)值；②或基礎(chǔ)胰島素日劑量超過0.4～0.6 IU/kg；③或基礎(chǔ)胰島素治療后，餐后血糖增幅≥3 mmol/L［餐后血糖增幅（mmol/L）=餐后2 h血糖－空腹血糖］，即基礎(chǔ)胰島素治療方案無法滿足治療需求時(shí)，則需調(diào)整方案，預(yù)混胰島素是可以選擇的胰島素方案之一。

（2）劑量換算與調(diào)整：國內(nèi)指南建議，基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素2次/d時(shí)可將日劑量等量轉(zhuǎn)換，并1∶1分配于早、晚餐前，根據(jù)空腹和晚餐前血糖分別調(diào)整早、晚餐前用量。通常每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整的劑量為1～4 IU。

（3）聯(lián)用OAD：如果基礎(chǔ)胰島素已聯(lián)用OAD，在換用預(yù)混胰島素2次/d時(shí)，二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑可繼續(xù)使用；視患者個(gè)體情況決定是否繼續(xù)使用噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD）；不建議聯(lián)用胰島素促泌劑，可能會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)［9,21］。如果未曾使用OAD，也可在預(yù)混胰島素治療不佳時(shí)聯(lián)用OAD，有減少體重、減少胰島素用量等獲益。根據(jù)大樣本觀察研究，在臨床上證實(shí)OAD失效后的中國人群，聯(lián)合預(yù)混胰島素類似物最常用的口服降糖藥有二甲雙胍（63.9%）、非磺脲類促泌劑（43%）、α-糖苷酶抑制劑（14.8%）［22］。預(yù)混胰島素聯(lián)用新型降糖藥物表現(xiàn)出了良好的療效與安全性。隨著新型降糖藥物的使用越來越廣泛，與預(yù)混胰島素聯(lián)用的循證證據(jù)也會(huì)逐漸增多，目前主要是聯(lián)合DPP-4i西格列汀的證據(jù)。對于預(yù)混胰島素±二甲雙胍血糖控制不佳（HbA1c：7.5%～11.0%）的T2DM患者，加用安慰劑或西格列?。?00 mg，1次/d）治療24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，西格列汀治療方案更能顯著降低HbA1c（降幅差值-0.43%，P＜0.001）、FPG（-5.3 mg/dL）、2 h PPG（-31.7 mg/dL，P＜0.001）水平［23］。日本的一項(xiàng)研究［24］發(fā)現(xiàn)，預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者，聯(lián)用西格列汀后（自身前后對照）發(fā)現(xiàn)，可以進(jìn)一步改善HbA1c（-0.51%），胰島素日劑量減少（-1.5U/d，P=0.032），且體重?zé)o明顯增加。Sit2Mix研究［25］發(fā)現(xiàn)，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍血糖控制不佳的T2DM患者，改用西格列汀+門冬胰島素30（1～2次/d）或門冬胰島素30（2次/d）治療24周，患者血糖達(dá)標(biāo)率（HbA1c ＜7.0%）進(jìn)一步增加，西格列汀+門冬胰島素30（2次/d）、門冬胰島素30（2次/d）、西格列汀+門冬胰島素30（1次/d）的達(dá)標(biāo)率分別為59.8%、49.7%、46.5%。提示對于西格列汀和二甲雙胍無法控制的2型糖尿病患者，加用門冬胰島素30后，可進(jìn)一步控制血糖，提高患者血糖達(dá)標(biāo)率。

4 結(jié)語

基礎(chǔ)胰島素控制血糖不佳時(shí)，需及時(shí)調(diào)整治療方案。預(yù)混胰島素類似物門冬胰島素30在療效、合并用藥安全性、經(jīng)濟(jì)性和患者依從性等方面均有優(yōu)勢。在臨床實(shí)踐中，我們必須把握好使用時(shí)機(jī)、劑量換算與調(diào)整。臨床實(shí)踐需要注重個(gè)體化差異性和個(gè)體化用藥原則，靈活調(diào)整降糖方案，以實(shí)現(xiàn)長期的血糖穩(wěn)定。