張炯

四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，成都 610072

2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一種以胰島素抵抗和/或胰島素分泌減少導(dǎo)致的慢性高血糖為特征的嚴(yán)重代謝疾病［1-4］，而T2DM是慢性腎病的主要病因之一［5-9］，T2DM 患者即使不存在蛋白尿的情況下，其腎功能下降也增加了發(fā)生重大心血管不良事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［10］。強(qiáng)化葡萄糖控制不僅可以降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)，還可以降低腎小球?yàn)V過(guò)率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的下降率。二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制劑能夠通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽 1（Human Glucagon-like peptide-1,GLP-1）降解來(lái)改善血糖控制，且具有理想的安全性［10-14］。同時(shí)，DPP-4 抑制劑還可能具有減少蛋白尿的療效［10］?，F(xiàn)以維格列汀等為例簡(jiǎn)述DPP-4 抑制劑對(duì)T2DM 腎功能保護(hù)作用的相關(guān)研究。

1 維格列汀保護(hù)腎功能的相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

1.1 維格列汀對(duì)肝臟缺血再灌注后腎損傷的保護(hù)作用Sherif 等［15］為考察維格列汀對(duì)肝和腎缺血再灌注動(dòng)物模型是否具有肝腎保護(hù)作用，將Wistar 雄性大鼠分為假手術(shù)組、缺血再灌注組和維格列汀+缺血再灌注組，后者以10 mg/kg 腹腔注射維格列汀10 d。除腎和肝組織樣本外，血液樣本還用于生化和組織病理學(xué)研究。肝缺血再灌注組血清肌酐、血尿素氮、肝酶、腎組織一氧化氮、丙二醛、腫瘤壞死因子-α 水平明顯升高，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）、Smad 2、Smad 3 和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth Muscle Actin，α-SMA）表達(dá)明顯升高，腎臟過(guò)氧化氫酶含量較假手術(shù)組明顯降低。缺血再灌注組肝、腎組織呈現(xiàn)病理學(xué)異常。維格列汀顯著改善了這些生化指標(biāo)和組織病理學(xué)改變。該研究首次證明TGF-β/Smad/α-SMA 基因表達(dá)的上調(diào)參與了肝臟缺血再灌注后腎損傷的發(fā)病機(jī)制，維格列汀通過(guò)阻斷這些基因的表達(dá)而起到改善腎損傷的作用。

1.2 維格列汀和阿托伐他汀聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療的腎保護(hù)肥胖患者血脂異常和胰島素抵抗可導(dǎo)致脂質(zhì)毒性和細(xì)胞損傷。腎脂毒性與脂質(zhì)代謝受損有關(guān)，通過(guò)激活炎癥、纖維化和細(xì)胞凋亡而引起腎損害。Thongnak 等［16］在高脂高果糖飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗條件下，觀察了DPP-4 抑制劑維格列汀和阿托伐他汀聯(lián)合治療對(duì)腎功能不全和腎損傷相關(guān)腎脂毒性的影響。研究中，雄性Wistar 大鼠以高脂飲食喂養(yǎng)，并給予10%果糖飲水16 周。然后，將大鼠分為未治療組、維格列汀治療組、阿托伐他汀治療組和維格列汀+阿托伐他汀聯(lián)合治療組，治療周期共4 周。結(jié)果表明，聯(lián)合治療能明顯改善高脂高果糖飲食大鼠的胰島素抵抗、血脂異常和腎臟形態(tài)學(xué)改變。值得注意的是，聯(lián)合治療通過(guò)增加脂肪酸氧化，降低脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂肪酸合成，使腎脂代謝得到更大改善，從而減少了高脂高果糖飲食大鼠腎臟脂質(zhì)的積累。研究結(jié)果表明，維格列汀和阿托伐他汀聯(lián)合治療組通過(guò)減輕腎臟炎癥、纖維化和凋亡等途徑降低腎臟脂質(zhì)毒性，其療效顯著高于其他單一治療組。

1.3 維生素D3聯(lián)合治療可增強(qiáng)維格列汀腎保護(hù)作用Wahba 等［17］的研究旨在闡明氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡和促纖維化信號(hào)通路之間的相互作用，并將胰島素抵抗與慢性腎病聯(lián)系起來(lái)。同時(shí)，研究維格列汀或維生素D3在果糖/鹽誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠模型中的腎保護(hù)作用。另一個(gè)目標(biāo)是評(píng)估維生素D3增強(qiáng)維格列汀腎保護(hù)作用的潛在療效。試驗(yàn)大鼠在果糖/食鹽攝入6 周后，出現(xiàn)空腹血糖、胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥、體重顯著增加、動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常和高尿酸血癥的狀態(tài)。胰島素抵抗大鼠口服維格列?。?0 mg/（kg·d）］、維生素D3［10 mg/（kg·d）］或聯(lián)合用藥6 周。在治療12月后，未治療組大鼠腎功能明顯下降，腎臟氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡和纖維化改變、腎組織病理?yè)p害及膠原纖維沉積明顯增強(qiáng)。維格列汀和維生素D3可逆轉(zhuǎn)高尿酸血癥，發(fā)揮顯著的抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗纖維化作用，而維生素D3作為預(yù)防胰島素抵抗所致腎病的一種輔助治療藥物，值得進(jìn)一步研究。

2 維格列汀保護(hù)腎功能的相關(guān)臨床試驗(yàn)

2.1 胰島素聯(lián)合維格列汀的腎功能保護(hù)作用Bayrasheva等［18］的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)探討了維格列汀對(duì)胰島素治療的T2DM 患者腎臟功能的影響。研究者將47 例胰島素治療的非蛋白尿、血糖控制理想的T2DM患者，隨機(jī)分為T2DM 組和估算的GFR ≥60 mL/（min·1.73 m2）組，分別給予胰島素治療（對(duì)照組）和胰島素+維格列汀聯(lián)合治療（VIG 組）。在治療前和治療6個(gè)月后，研究者用血清肌酐（Serum Creatinine，EGFRcreat）、胱抑素C（Cystatin C，EGFRcys）和兩者合并（eGFRcret-cys）、尿肌酐調(diào)節(jié)白蛋白（Urinary Creatinine-adjusted Excretion of Albumin，UACR）、Ⅳ型膠原（Type IV Collagen，uCol IV/Cr）和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白（Type IV Collagen，uNGAL/Cr）來(lái)檢測(cè)GFR。兩組患者在年齡和性別上具有可比性［對(duì)照組：（60.1±6.1）歲，42.9% 男性；VIG 組：（60.8±5.2）歲，男性39.1%］。治療6 個(gè)月后，對(duì)照組主要評(píng)估指標(biāo)無(wú)明顯變化。與對(duì)照組相比，VIG 組的HbA1c、舒張壓、低血糖頻率和高敏C 反應(yīng)蛋白水平顯著降低；但eGFRcreat、UACR 和uNGAL/Cr 無(wú)明顯變化，而eGFRcys，eGFRcreat-cys 和uCol IV/Cr 變化顯著［分別為+7.0%（3.7～13.3）；+5.1%（1.4～8.5）；（-55.8～-24.4），P＜0.01］。相關(guān)分析和回歸分析顯示這些變化與血糖水平無(wú)關(guān)。上述結(jié)果表明，在T2DM 患者持續(xù)胰島素治療的基礎(chǔ)上中加入維格列汀可降低uCOIV/Cr，增加eGFRcys 和eGFRcreatcys，對(duì)T2DM 患者腎臟功能具有保護(hù)作用。

2.2 西格列汀與維格列汀等DPP-4抑制劑的腎功能保護(hù)比較Kanozawa 等［19］對(duì)T2DM 合并腎功能不全的患者進(jìn)行了多中心、前瞻性、開放標(biāo)記的臨床試驗(yàn)，以評(píng)估西格列汀等多種DPP-4 抑制劑對(duì)T2DM 患者腎功能和血糖控制的有效性和安全性。研究者根據(jù)49 位T2DM 患者的腎功能狀況，以25 mg/d 或12.5 mg/d 的DPP-4 抑制劑西格列汀進(jìn)行替換治療，上述患者此前接受過(guò)超過(guò)2 個(gè)月的維格列汀、阿格列汀或利拉利汀治療。6 個(gè)月內(nèi)對(duì)患者腎功能、血糖控制及藥物費(fèi)用進(jìn)行評(píng)估。分析結(jié)果表明，非血液透析患者腎小球?yàn)V過(guò)率在更換治療方案后無(wú)顯著變化（n=29）。所有患者（包括血液透析患者）的HbA1c 水平均未發(fā)生改變（n=20）?；钚砸雀哐撬貥与?1 水平及其他腎臟參數(shù)無(wú)明顯改變，未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，小劑量的西格列汀與其他全劑量DPP-4 抑制劑的有效性和安全性相似。

3 總結(jié)與展望

維格列汀等DPP-4 抑制劑是T2DM 合并低GFR 患者改善血糖控制的更為理想選擇。在中重度腎功能衰竭患者中有大量的證據(jù)表明維格列汀在療效和安全性方面有很好的臨床表現(xiàn)。特別是在適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整下，維格列汀可使臨床上的重要指標(biāo)HbA1c 顯著降低，且不增加增重和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，即使在嚴(yán)重的慢性腎病患者中也是如此［1］。糖尿病腎病患者隊(duì)列和小鼠模型的研究表明，DPP-4 活性還與尿白蛋白排泄有著密切的直接關(guān)系，研究證實(shí)DPP-4 抑制劑具有減少蛋白尿的能力，可改善幾種非糖尿病依賴性腎損害模型上的多種腎臟炎癥標(biāo)志物，而這一療效與糖代謝作用無(wú)關(guān)［20］。移植后糖尿病是腎移植術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，目前還沒有預(yù)防或延緩這種疾病的治療方法。為考察維格列汀短期治療是否可應(yīng)用于移植后新發(fā)T2DM 的高?；颊?，Gaiffe 等［21］正在展開一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。該研究中接受第一次腎移植手術(shù)的患者來(lái)自法國(guó)的10 個(gè)移植中心。未來(lái)，更多大樣本量的臨床試驗(yàn)將有助于臨床醫(yī)生更深入地了解維格列汀等DPP-4 抑制劑對(duì)腎功能保護(hù)作用。