吳禮博，吳 若，付 斌

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院急診科EICU，?？?70208

隨著耐藥菌的增多、人口的老齡化，膿毒癥發(fā)病率升高，消耗著大量醫(yī)療資源，但膿毒癥的病死率居高不下。如何尋找一種廉價(jià)的治療藥物，又能降低膿毒癥患者的死亡率是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染的過(guò)度反應(yīng)，導(dǎo)致?lián)p傷自身組織和器官，進(jìn)而危及生命[1，2]。而血小板在炎癥反應(yīng)失調(diào)和臟器功能障礙中起著重要的作用，為膿毒癥抗血小板治療提供了理論支持。

1 血小板與膿毒癥

血小板是一種無(wú)核細(xì)胞，具有粘附、分泌、聚集、收縮等生理特性，是維持血管壁完整性的重要物質(zhì)。血小板參與血管收縮、血栓形成、血液凝固等三個(gè)止血過(guò)程并發(fā)揮重要作用，而活化的血小板亦影響機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。

膿毒癥是一種進(jìn)展性的全身炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)中釋放的炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等可激活血小板，使其生理功能活化[3]。同時(shí)炎癥介質(zhì)破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，而損傷的內(nèi)皮細(xì)胞可加速血小板的附著[4，5]。全身炎癥反應(yīng)還可引起組織損傷和微循環(huán)障礙，使機(jī)體產(chǎn)生大量二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP），而ADP 是血小板聚集主要激活物之一，亦可導(dǎo)致血小板的聚集[6]。反之，一方面活化的血小板可釋放趨化因子如白細(xì)胞介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、α 顆粒、血小板4 因子（platelet factor-4，PF4）等，可激活免疫細(xì)胞[7]。另一方面炎癥反應(yīng)釋放的趨化因子使血小板表達(dá)P 選擇素（p-selection）和CD40 配體（CD40 ligand），從而引起血小板和白細(xì)胞相互作用[8，9]。因此，在膿毒癥時(shí)，炎癥反應(yīng)和血小板相互激活，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)失調(diào)。同時(shí)，血小板的過(guò)度激活導(dǎo)致微血栓廣泛形成，可引起微循環(huán)障礙，從而引起臟器缺血、功能障礙，甚至導(dǎo)致微血栓形成、纖溶亢進(jìn)和彌散性血管內(nèi)凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）。

當(dāng)膿毒癥時(shí)，血小板的過(guò)度活化，可導(dǎo)致其數(shù)量出現(xiàn)減少。當(dāng)血小板數(shù)量低于150×109/L 時(shí)，ICU 患者常出現(xiàn)凝血功能紊亂，其發(fā)病率高達(dá)50%[10]。在一項(xiàng)納入1 486 名膿毒性休克病人的前瞻性、多中心、觀(guān)察性臨床研究[11]中，有48.5%的患者在入院24 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)了血小板減少，其中約15%的患者血小板低于50×109/L。該研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者24 小時(shí)內(nèi)的血小板減少與28 天病死率增加呈相關(guān)性。在筆者此前的研究[12]中，亦發(fā)現(xiàn)血小板數(shù)量與SOFA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)性，當(dāng)SOFA 評(píng)分≥12 時(shí)，膿毒癥患者的血小板出現(xiàn)明顯的下降。在膿毒癥3.0 指南[2]中，以序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA） 作為輔助診斷膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)，而血小板計(jì)數(shù)作為膿毒癥患者病情嚴(yán)重程度評(píng)估的一部分被納入評(píng)分系統(tǒng)之中。

2 抗血小板藥物與膿毒癥

抗血小板類(lèi)藥物可通過(guò)抑制血小板過(guò)度活化，防止其消耗性減少。根據(jù)其作用機(jī)制可分為環(huán)氧化酶抑制劑類(lèi)和P2Y12 受體拮抗劑類(lèi)，其中阿司匹林和氯吡格雷、替格瑞洛分別是兩者最常用的藥物，而它們?cè)诳寡“宓耐瑫r(shí)，還具有免疫調(diào)節(jié)作用。

2.1 阿司匹林

阿司匹林作為環(huán)氧化酶抑制劑類(lèi)抗血小板藥物，其價(jià)格低廉，也是最常用的抗血小板藥物。阿司匹林因其抗血小板作用可降低血管栓塞性疾病的發(fā)病率，奠定了它在心腦血管疾病中預(yù)防用藥的地位。而隨著人們意識(shí)到血小板對(duì)機(jī)體免疫的重要調(diào)節(jié)作用時(shí)，更多的研究開(kāi)始關(guān)注于抗血小板藥物對(duì)機(jī)體免疫的影響。在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[13]中，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可提高膿毒癥動(dòng)物的存活率。此后，有研究[14-16]觀(guān)察到合并心腦血管疾病的膿毒癥患者在入院前使用了阿司匹林，其臟器功能障礙發(fā)生率較未使用阿司匹林者要低。Falcone M 等[17]發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)獲得性肺炎的病人中服用阿司匹林的人群，其ICU 住院時(shí)間更短、病死率更低。在一項(xiàng)納入7 945 名入住重癥監(jiān)護(hù)室患者的回顧性隊(duì)列研究[18]中，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以提高全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和膿毒癥患者的生存率。Trauer J 等[19]在一項(xiàng)基于隊(duì)列觀(guān)察研究的Meta 分析 （納入15 份研究共17 065 名患者）中，進(jìn)一步證實(shí)阿司匹林可以提高膿毒癥患者的生存率。

目前，阿司匹林在膿毒癥治療中的收益，正逐步被眾多的研究所證實(shí)，但其背后的作用機(jī)制仍不明確?，F(xiàn)在學(xué)術(shù)界針對(duì)其作用機(jī)制主要存在兩種觀(guān)點(diǎn)：

①一種是認(rèn)為膿毒癥是機(jī)體過(guò)度的炎癥反應(yīng)所致，而阿司匹林抗炎作用可抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)，從而對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。生理狀態(tài)下機(jī)體通過(guò)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)體內(nèi)抗炎和致炎兩種力量，維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。脂氧素（lipoxins，LX）是機(jī)體重要的內(nèi)源性抗炎介質(zhì)，其來(lái)源于花生四烯酸（arachidonic acid，AA），是經(jīng)一系列脂氧合酶（lipoxygenases，LOs）代謝產(chǎn)生的具有抗炎作用的脂類(lèi)介質(zhì)。根據(jù)其生成途徑及參與調(diào)節(jié)的酶的不同，主要包括脂氧素A4 （lipoxin A4，LXA4）、脂氧素B4（lipoxin B4，LXB4）、阿司匹林誘生型脂氧素A4（aspirin triggered lipoxin A4，ATL）等。其中阿司匹林通過(guò)乙?；瘍?nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的環(huán)加氧酶 （cyclo-oxygenase-2，COX-2）途徑誘導(dǎo)生成ATL，ATL 可使一氧化氮合酶生成一氧化氮（nitric oxide，NO），通過(guò)NO 途徑抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用和減少多形中性粒細(xì)胞數(shù)，從而抑制炎癥反應(yīng)[20，21]。ATL還可以誘發(fā)多核白細(xì)胞的凋亡，減弱促炎因子的作用[22，23]。

②第二種觀(guān)點(diǎn)卻是相反的，認(rèn)為阿司匹林可增強(qiáng)促炎反應(yīng)的應(yīng)答，提高炎癥因子早期清除細(xì)菌的效率，防止細(xì)菌進(jìn)一步擴(kuò)散，避免過(guò)度免疫應(yīng)答導(dǎo)致臟器功能損害。一項(xiàng)體外研究[24]發(fā)現(xiàn)，健康志愿者在連續(xù)3 天服用650mg 阿司匹林后，可增強(qiáng)細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)毒素的免疫應(yīng)答。另一項(xiàng)研究[25]發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可提高志愿者接種傷寒沙門(mén)菌疫苗后體內(nèi)的TNF-α 血漿濃度。阿司匹林作為COX 抑制劑，可減少前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的生成，而PGE2 可在轉(zhuǎn)錄水平抑制促炎因子的產(chǎn)生，最終使阿司匹林間接增強(qiáng)了促炎反應(yīng)。

阿司匹林的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制雖還存在爭(zhēng)議，但無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床回顧性研究都已發(fā)現(xiàn)阿司匹林有利于膿毒癥治療，未來(lái)會(huì)有更多臨床前瞻性研究進(jìn)一步開(kāi)展予以印證。

2.2 P2Y12 受體拮抗劑類(lèi)

P2Y12 受體拮抗劑類(lèi)抗血小板藥物常用氯吡格雷與替格瑞洛，其可選擇抑制ADP 與血小板P2Y12 受體的結(jié)合，從而抑制血小板的聚集。在免疫調(diào)節(jié)方面，不同于阿司匹林爭(zhēng)議的作用機(jī)制，現(xiàn)在普遍認(rèn)為，P2Y12 受體拮抗劑具有抗炎作用。在動(dòng)物模型[26，27]中發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷亦可以降低內(nèi)毒素血癥中TNF-α、IL-6、趨化因子等促炎因子的水平。Thomas MR等[28]在人體系統(tǒng)性炎癥模型（30 名健康志愿者，平均分成氯吡格雷組、替格瑞洛組、對(duì)照組）研究中發(fā)現(xiàn)，P2Y12 受體拮抗劑可減少血小板聚集、降低促炎因子的峰值、抑制D-二聚體（D-dimer）的產(chǎn)生，而相較于氯吡格雷，替格瑞洛還可減少I(mǎi)L-8 的峰值和集落刺激因子的產(chǎn)生、增加抗炎因子IL-10 水平。目前P2Y12 受體拮抗劑的臨床研究仍較少，但在一些回顧性研究[29，30]中已發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷的使用可增加社區(qū)獲得性肺炎罹患率、冠脈搭橋術(shù)后的感染率。

膿毒癥的免疫抑制治療，可減輕過(guò)度炎癥反應(yīng)帶來(lái)的并發(fā)癥，但也增加了二重感染、機(jī)會(huì)感染的發(fā)病率[31]。P2Y12 受體拮抗劑在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，可增加感染率，印證了它的免疫抑制作用，而相較之下，阿司匹林在膿毒癥治療中呈現(xiàn)了收益或其促炎方面的作用。

3 血小板的檢測(cè)

研究表明，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制是由炎癥反應(yīng)和凝血功能障礙共同參與的、且存在兩者間的相互作用[32]。膿毒癥早期，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，而抗凝系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)受抑制，加劇微血管痙攣、纖維蛋白沉積、微血栓形成，致使臟器缺血，功能受損[33]。如果此時(shí)予以抗血小板治療，可能會(huì)取得良好的效果。然而，隨著膿毒癥的進(jìn)展導(dǎo)致血小板消耗而出現(xiàn)血小板的減少，如果此時(shí)再予以抗血小板治療或?qū)?dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此血小板的質(zhì)與量的變化都影響膿毒癥的進(jìn)展，如能有效地監(jiān)測(cè)血小板情況可為抗血小板治療提供幫助。

血小板計(jì)數(shù)可通過(guò)血常規(guī)測(cè)得，而血小板功能情況傳統(tǒng)的檢測(cè)法是通過(guò)玻瓶法檢測(cè)血小板黏附功能，以比濁法檢測(cè)血小板聚集功能，以流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血小板釋放功能，這些檢測(cè)方法較為繁復(fù)、耗時(shí)較長(zhǎng)，難以為臨床治療提供實(shí)時(shí)幫助。目前新型的彈力止血檢測(cè)方法可評(píng)估血小板的功能情況，血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）作為彈力止血檢測(cè)方法之一，其已在指南中推薦作為凝血功能快速床旁檢測(cè)的方法[34]。在TEG 檢測(cè)中，MA 值可反映血小板的質(zhì)和量的情況，其數(shù)值變化常用來(lái)指導(dǎo)抗血小板治療[35，36]。此外，TEG 以全血作為檢測(cè)標(biāo)本，可相對(duì)模擬血細(xì)胞、凝血因子、血漿在凝血過(guò)程中的相互作用，能反映血液低凝、高凝、纖溶亢進(jìn)等情況，動(dòng)態(tài)地檢測(cè)凝血功能，并且能在10～20 min 得出結(jié)果。TEG 這一優(yōu)勢(shì)，可用于檢測(cè)膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙。

膿毒癥早期的抗感染治療和臟器功能支持，仍是目前膿毒癥治療的基石。而血小板在膿毒癥的炎癥反應(yīng)和臟器功能障礙中起著重要作用，同時(shí)也與DIC、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）密切相關(guān)，直接影響到患者的病死率。有研究認(rèn)為，不同致病菌、不同患病人群、不同臟器及不同程度的感染，所致的血小板變化亦不一樣，要在密切監(jiān)測(cè)膿毒癥中觀(guān)察血小板質(zhì)和量的變化，予以精準(zhǔn)化的抗血小板治療，可減輕血小板過(guò)度活化給機(jī)體帶的來(lái)危害，同時(shí)降低其造成的出血風(fēng)險(xiǎn)。在膿毒癥治療費(fèi)用日益增長(zhǎng)的背景下，如能通過(guò)抗血小板治療來(lái)提高膿毒癥患者的存活率，同時(shí)又不加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)，這勢(shì)必將成為治療膿毒癥的新選擇。