李 彬，楊 夢(mèng)，李 婷，顧德謙，陳海濤,2*

(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200433； 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，上海 200433)

1 病例資料

患者，男性，90歲，因“肺癌術(shù)后5年余，胸悶、氣急1月余”于2019-07-22收入海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院。該患者于2013-08-06體檢行胸部CT提示：左肺下葉病變，考慮惡性腫瘤。2013-08-28行胸腔鏡下左肺下葉鍥形切除術(shù)；2013-08-30病理報(bào)告：左下肺中分化腺癌；免疫組化診斷：左下肺腺癌，耐藥基因LPR、Tub-β、TopoⅡ呈低至中等水平表達(dá)，增殖細(xì)胞活性低表達(dá)； 2013-09-02基因檢測(cè)報(bào)告：ERFG基因野生型。2017-10-31復(fù)查胸部CT提示：左肺下葉見(jiàn)結(jié)節(jié)狀影，局部支氣管狹窄，考慮肺癌復(fù)發(fā)可能?；颊咝兄嗅t(yī)中藥調(diào)理治療。2019-02-12復(fù)查CT提示：左肺下葉鍥形切除術(shù)后，左肺下葉軟組織密度影，較前進(jìn)展，考慮肺癌復(fù)發(fā)可能?；颊吣挲g較大，拒絕行化療治療。請(qǐng)呼吸科醫(yī)師會(huì)診后，于2019-02-13給予患者安羅替尼(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)12 mg，qd，po，靶向治療。2019-05-09復(fù)查胸部CT提示：左肺下葉鍥形切除術(shù)后，左肺下葉軟組織密度影，左肺下葉局部支氣管狹窄。2019-05-15行超聲示：左側(cè)胸腔積液深約2.3 cm。2019-07-15行PET-CT提示：左下肺肺癌伴左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、右下肺轉(zhuǎn)移、T3椎體轉(zhuǎn)移、縱膈及左側(cè)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸腔積液，雙肺間質(zhì)纖維化。

入院查體：左側(cè)呼吸動(dòng)度減弱，肋間隙增寬；語(yǔ)音震顫及語(yǔ)音共振減弱，未及胸膜摩擦音；左肺叩診濁音，肺下界及其移動(dòng)度叩診不清；左肺呼吸音減弱，可聞及散在濕啰音。心尖搏動(dòng)不明顯，心濁音界未見(jiàn)明顯擴(kuò)大，心率80次/min，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音，無(wú)心包摩擦音。

初步診斷：(1)左下肺腺癌T4N2M1c(縱膈、右肺、胸膜、胰尾、骨)ⅣB期，左肺下葉腺癌術(shù)后；(2)2型糖尿病。

入院后予營(yíng)養(yǎng)支持治療。2019-07-22患者于本院行左側(cè)胸腔穿刺，留置胸腔引流管。2019-07-22至2019-08-20先后引流胸腔積液5次，每次約500 ml，胸腔積液微混、黃色。2019-07-26查胸腔積液癌胚抗原為125.08 ng/ml；2019-07-29胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查見(jiàn)癌細(xì)胞聚集成團(tuán)；2019-08-08胸腔積液癌胚抗原為127.77 ng/ml。2019-08-20呼吸科會(huì)診后，分別于2019-08-21、2019-08-22給予貝伐珠單抗[進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20170036，Roche Pharma (Switzerland) Ltd.]200 mg，胸腔內(nèi)注射治療癌性胸腔積液。2019-08-23患者出現(xiàn)痰中帶少量血絲，未予特殊處理，密切觀察后未再出現(xiàn)。2019-08-25行超聲復(fù)查示：左側(cè)胸腔積液深約3.5 cm；2019-08-29行超聲示：左側(cè)胸腔積液深約2.2 cm；2019-09-08胸部CT示：雙肺滲出改變，較前好轉(zhuǎn)，雙側(cè)少量胸腔積液可能。采用貝伐珠單抗治療后患者胸腔積液生成速度得到顯著控制，胸悶、氣急癥狀好轉(zhuǎn)。

2 討 論

惡性胸腔積液是肺腺癌最為常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，是由于腫瘤侵襲胸膜致血管通透性增加及淋巴回流障礙，從而引起胸腔積液。多項(xiàng)研究表明[1-2]，惡性胸腔積液與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌量密切相關(guān)，VEGF與其受體結(jié)合后可促進(jìn)腫瘤新生血管生成以及增加血管通透性。目前認(rèn)為上述途徑是惡性胸腔積液形成的核心機(jī)制。如何有效地抑制胸腔內(nèi)VEGF的表達(dá)是治療肺癌惡性胸腔積液的關(guān)鍵。貝伐珠單抗是目前阻斷VEGF與其受體結(jié)合的靶向藥物之一，可以特異性結(jié)合VEGF，阻止其與受體結(jié)合，起到拮抗VEGF的作用[3]。

本例患者在使用貝伐珠單抗過(guò)程中，出現(xiàn)一過(guò)性痰中帶血，可能與該藥的藥品不良反應(yīng)(ADRs)相關(guān)。貝伐珠單抗為大分子物質(zhì)，經(jīng)胸腔內(nèi)注射后基本不吸收，全身ADRs少，其ADRs主要有高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞[4]，停藥及對(duì)癥處理可有效緩解。本例患者出現(xiàn)的一過(guò)性痰中帶血，嚴(yán)密觀察后自行緩解。

2013年，DU等[5]報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)照研究，將72例非小細(xì)胞肺癌伴惡性胸腔積液患者隨機(jī)分為兩組，分別接受順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗和順鉑單藥胸腔內(nèi)注射化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組有效率顯著高于順鉑單藥化療組(83.33%vs50.00%)，且聯(lián)合治療組患者胸腔積液中VEGF水平在治療后顯著下降(P<0.01)。2015年，嚴(yán)義紅[6]的研究顯示，肺腺癌患者胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗4周后，胸腔積液的生成速度得到了有效控制。上述文獻(xiàn)中應(yīng)用貝伐珠單抗治療的患者多為中老年人，尚未見(jiàn)關(guān)于高齡患者胸腔內(nèi)注射治療安全性和療效的報(bào)道。肺癌晚期高齡患者往往合并多種基礎(chǔ)疾病，一般情況差，不能耐受全身化療，有效的局部姑息治療對(duì)于改善患者生存質(zhì)量有重要意義。本例患者胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗常規(guī)應(yīng)用劑量200 mg后，胸腔積液生成速度明顯減慢，癥狀明顯緩解，未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的ADRs，安全性較好。

一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗胸腔內(nèi)注射治療肺癌相關(guān)惡性胸腔積液療效的研究顯示[7]，貝伐珠單抗治療惡性胸腔積液有效率較高，且早期應(yīng)用效果明顯。本例高齡患者的肺功能差，胸腔積液對(duì)其影響較年輕患者更加明顯，故在胸腔積液引流基礎(chǔ)上，早期給予貝伐珠單抗胸腔內(nèi)注射治療，對(duì)于控制胸腔積液進(jìn)展、提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期至關(guān)重要。