肖壽勇 葉聯(lián)華 蔡靜靜 吳四云 楊繼琛 饒孫銀 曹 潤 黃云超

肺癌發(fā)生在肺上葉較多于其他位置，約占60%的所有原發(fā)性肺癌，且5年生存率高于其他位置的患者[1-2]。隨著影像技術的發(fā)展，早期非小細胞肺癌(NSCLC)的檢測率增高[3]，目前肺葉切除是早期非小細胞肺癌的金標準治療方式[4]，研究報道提出對于ⅠA期腫瘤大小≤2 cm的非小細胞肺癌患者，肺段切除可獲得與肺葉切除術相似的生存率[5-6]。在本研究中，我們從18個登記處的人群監(jiān)測、流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫中獲取病例，比較根據(jù)腫瘤大小(≤1 cm，>1～2 cm)劃分的ⅠA期肺上葉非小細胞肺癌肺葉切除術和肺段切除術后的預后。我們的分析可以為早期肺上葉非小細胞肺癌的臨床治療建議提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料的獲取

患者所有信息均來自美國國家癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學和最終結果(The Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER)，該數(shù)據(jù)庫涵蓋了約28%的美國人口，收集了美國18個癌癥登記處的患者信息，包括人口統(tǒng)計信息及臨床病理參數(shù)，其統(tǒng)計的結果具有一定的權威性[7]。

1.2 患者納入和排除標準

納入標準：接受肺葉或者肺段切除術；術中淋巴結清除個數(shù)明確；術后病理分型明確；術后病理診斷為ⅠA期；腫瘤部位明確；已知的腫瘤大小(≤1 cm或者>1～2 cm)；其他人口統(tǒng)計學資料及臨床病理參數(shù)完整。排除標準：手術前、中及手術后接受了放療、化療或者其他治療；術后缺乏隨訪信息。

1.3 觀察指標

兩個主要的總生存期(overall survival，OS)：從手術日期至因任何原因死亡的日期。肺癌特異性生存期(lung cancer-specific survival,LCSS)：從手術日期至因肺癌導致的死亡的日期。

1.4 統(tǒng)計學方法

傾向性評分(PSM)用于盡可能減少組間變量的差異。采用卡方檢驗比較分別接受肺葉和肺段切除術的患者的基線特征(包括年齡、種族、性別、分級、腫瘤位置、病理亞型、淋巴結清除個數(shù)、婚姻狀況)；Kaplan-Meier曲線分析腫瘤≤1.0 cm和>1～2 cm的患者兩種手術方式之間的OS和LCSS率，并且使用對數(shù)秩檢驗進行統(tǒng)計學差異分析。cox比例風險回歸模型評估死亡風險，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量(P<0.05)納入多因素分析，調整混雜因素，進一步分析手術方式對OS和LSCC的影響。所有分析，P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

本回顧性研究共鑒定了3448例患者，其中290例(8%)接受肺段切除，3158例(92%)接受肺葉切除術，兩組患者基線特征存在存在極大的不平衡(P<0.05)。采用1∶1傾向性得分匹配后組間變量的差異得到了最大程度的減少，最終290對匹配成功，納入符合標準的患者為580例，所有患者中位隨訪時間為38個月(范圍：1～83)，見表1。

表1 患者的臨床病理特征(例，%)

2.2 生存分析

2.2.1 手術切除的腫瘤大小≤1 cm的患者 PSM之后，Kaplan-Meier生存分析顯示，肺段切除術患者組OS(HR：0.416[0.209～0.827]，P=0.010;圖1A)優(yōu)于肺葉切除術組，而LSCC(HR：0.999 [0380～2.628]，P=0.999;圖1B)在兩組間無統(tǒng)計學差異。Cox多因素分析顯示：病理分型及手術方式是OS的獨立影響因素，腺癌及肺段切除術是OS的保護因素(表2～3)。

表2 ⅠA期NSCLC患者的OS單變量和多變量Cox回歸分析(腫瘤大小≤1 cm)

表3 ⅠA期NSCLC患者的LCSS單變量和多變量Cox回歸分析(腫瘤大小≤1 cm)

2.2.2 手術切除的腫瘤>1～2 cm的患者 PSM之后，Kaplan-Meier生存分析顯示，肺葉切除術患者組OS(HR：1.913 [1.319～2.775]，P=0.001;圖2C)和LSCC(HR：2.327[1.318～4.109]，P=0.004;圖2D)均優(yōu)于肺段切除術組。Cox單因素分析顯示女性、腺癌、肺葉切除術、淋巴結清除個數(shù)越多與更好的OS密切相關；而分級越早、腺癌、肺葉切除術、淋巴結清除個數(shù)越多與更好的LSCC顯著相關。將上述變量納入多因素分析，發(fā)現(xiàn)與肺葉切除術相比，肺段切除術仍是OS(HR：1.675[1.136～2.469]，P=0.009)和LSCC(HR：2.014[1.112～3.647]，P=0.021)的獨立影響因素，與患者較差的生存率相關(表4～5)。

圖1 傾向性評分匹配后ⅠA期NSCLC患者的Kaplan-Meier曲線(腫瘤大小≤1 cm)

表4 ⅠA期NSCLC患者的OS單變量和多變量Cox回歸分析(腫瘤大小>1～2 cm)

3 討論

盡管肺葉切除術一直被認為是Ⅰ期非小細胞肺癌(NSCLC)的標準手術，但Ⅰ期NSCLC患者的手術方式的選擇仍存在爭議。對于Ⅰ期患者，胸腔鏡肺段切除術導致存活率與胸腔鏡肺葉切除術相當[8]。最近的數(shù)據(jù)表明，對于早期NSCLC患者，肺葉切除術與肺葉切除術可能存在腫瘤學等效性[9]。我們的目的是評估和比較這些手術方法的長期存活率。

Liu[10]的研究納入了從1994年至2013年間12項符合條件的研究，參與者總數(shù)為18,720人，結果表明在ⅠA期(T1a)患者中，肺段切除術的OS低于肺葉切除術，HR 1.48;95%CI：1.27～1.73;P<0.00001，此結果與本文結論相似。對于腫瘤大小在(≤1 cm，>1～2 cm)之間的非小細胞肺癌，肺葉切除術在OS和LCSS中優(yōu)于葉下切除術，此結果與本文結果相同[11]。在Huang[12]的研究中發(fā)現(xiàn)，淋巴結清除個數(shù)>6的患者3年無復發(fā)生存率高于≤6的患者，在本研究中，發(fā)現(xiàn)淋巴結清除個數(shù)越多，越能獲得更好的LCSS，這與NCCN指南對淋巴結進行適當取樣相呼應[13]。

表5 ⅠA期NSCLC患者的LCSS單變量和多變量Cox回歸分析(腫瘤大小>1～2 cm)

圖2 傾向性評分匹配后ⅠA期NSCLC患者的Kaplan-Meier曲線(腫瘤大小>1～2 cm)

目前，肺段切除術越來越多的被認可，主要有以下幾個方面：①有研究指出，對于老年Ⅰ期NSCLC患者而言，與肺葉切除術相比，亞肺切除術可能達到相似的生存率，特別是對于FEV1%<80%和ⅠA期腫瘤直徑小于2 cm的患者[14]。而對于年輕的患者而言，SEER值研究表明，在≤35歲的ⅠA期NSCLC患者中，肺段切除并不亞于肺葉切除術。②對肺功能正常早期癌癥患者進行手術術。肺葉切除術組與肺段切除術組可以獲得相似的腫瘤學效果[15]。對于右肺上葉來說，肺段切除術不僅保留了肺組織，而且保留了右肺中葉的肺功能，因此右肺上葉肺段切除術在保留肺功能方面優(yōu)于右肺上葉切除術[16]。③對于原發(fā)性NSCLC 20 mm或以下無淋巴結轉移或遠處轉移的患者，肺葉切除術組與肺段切除術均可獲得等效OS和LCSS[17]。④在局部復發(fā)(5.5%v5.1%，P=1.00)、遠處轉移(14.8%vs11.6%；P=0.29)或總復發(fā)率(分別為20.2%vs16.7%；P=0.30)上無顯著性差異。5年無復發(fā)率(70%vs71%，P=0.467)或5年生存率(54%vs60%，P=0.258)也沒有顯著差異(P>0.05)[18]。但也有文獻指出與肺葉切除組(8.2%)相比，肺段切除組的局部復發(fā)頻率高(20.7%)[19]。這就需要更多的數(shù)據(jù)或者研究為我們提供循證醫(yī)學證據(jù)。另外，有研究者認為兩組在年齡，肺功能，合并癥，手術時間，出血量，胸管持續(xù)時間，并發(fā)癥，組織學類型和多原發(fā)率方面無顯著差異，由于手術的復雜性和對復發(fā)率增加的擔憂，肺段切除術仍然存在爭議[20]。VATS肺段切除術需要對節(jié)段解剖結構進行全面分析，并根據(jù)手術切緣進行定制的術前計劃。技術挑戰(zhàn)包括術中導航，識別和剖析節(jié)間平面的方法以及防止漏氣[21]，如果在手術前懷疑病理性侵犯，可能不建議對cT1b腫瘤進行肺段切除術[22]。我們希望能從目前正在進行的日本臨床腫瘤小組(JCOG0802/WJOG4607L)的前瞻性隨機對照試驗中得到高級別循證醫(yī)學答案。

我們的數(shù)據(jù)是從SEER數(shù)據(jù)庫中回顧性收集的，因此即使在PSM分析之后也可能存在一些錯誤和偏差。作為一項回顧性研究，本研究有其固有的缺陷。然而，在這項研究中也存在一些其他的局限性，本文未能獲取手術切緣的信息。