龔長(zhǎng)飛 程水琴 熊建萍 項(xiàng)曉軍

目前，新輔助放化療被認(rèn)為是局部晚期食管癌患者的1種標(biāo)準(zhǔn)治療方式，尤其適合那些不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者[1-3]。頸胸段食管鱗癌(cervical-thoracic esophageal cancers，CTEC)在臨床上比較少見(jiàn)，約占所有食管癌的2%～10%[4-5]。由于頸胸段復(fù)雜的解剖特征和危及器官(organs at risk，OARs)上下層形狀的變異性，這極大的增加了放射治療毒性反應(yīng)。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(volumetric-modulated arc therapy，VMAT)作為1種新的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，其采用動(dòng)態(tài)多葉準(zhǔn)直器、可變劑量率和動(dòng)態(tài)的機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度，擁有更加自由的劑量傳遞方式[6-8]。同以往的放療技術(shù)相比，VMAT在OARs保護(hù)、計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume，PTV)覆蓋率、機(jī)器跳數(shù)(monitor units，MUs)、治療時(shí)間上擁有明顯的優(yōu)勢(shì)[9-19]。然而，手動(dòng)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃的方法非常低效和耗時(shí)。因此，基于規(guī)范的和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的技術(shù)在放療自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)領(lǐng)域越來(lái)越受歡迎[20-24]。最近，瓦里安公司的Rapid-Plan、RaySearch公司的多目標(biāo)優(yōu)化和Pinnacle公司的Auto-Plan等利用臨床計(jì)劃模板加快計(jì)劃設(shè)計(jì)過(guò)程，減少計(jì)劃者的可變性，顯著提高治療放療計(jì)劃質(zhì)量和臨床工作效率[25-28]。

迄今為止，許多研究探討了VMAT與IMRT以及CRT在靶區(qū)和OARs限量方面的優(yōu)勢(shì)[15]。然而，據(jù)我們所知，還沒(méi)有研究將自動(dòng)計(jì)劃方法應(yīng)用于頸胸段食管癌患者，并與人工VMAT和IMRT技術(shù)進(jìn)行比較。在本文的工作中，我們對(duì)自動(dòng)VMAT計(jì)劃、人工VMAT和IMRT進(jìn)行了全面的科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，以確定CTEC最有效的治療方式。

1 材料與方法

1.1 病人概況與計(jì)劃設(shè)計(jì)

2018年至2019年，選取南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科接受放療的CTEC患者50 例。所有患者均按照第7版AJCC-UICC分期系統(tǒng)進(jìn)行分期。治療計(jì)劃基于4D KV-CT掃描，層厚為2 mm，使用Pinnacle治療計(jì)劃系統(tǒng)(臨床版本9.10，Philips,Fitchburg,WI)。患者以仰臥位，雙臂置于頭部上方，用計(jì)算機(jī)斷層掃描進(jìn)行掃描。放療醫(yī)師用CT、MRI、PET-CT明確靶區(qū)體積，臨床靶體積(clinical target volume，CTV)包括食管可見(jiàn)腫瘤，及顯微鏡下腫瘤向邊緣延伸以及鄰近的淋巴結(jié)。根據(jù)RTOG 0436協(xié)議[11]，CTV是在腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)的基礎(chǔ)上，上下外擴(kuò)3 cm～5 cm，左右和前后外擴(kuò)1 cm。PTV 是在CTV 的基礎(chǔ)上各外擴(kuò)0.5 cm。危及器官(OAR)包括脊髓，肺，心臟和健康組織。健康組織定義為不包括PTV所覆蓋的體積。所有計(jì)劃均歸一化至PTV的平均劑量，以避免比較中的任何偏差或重新標(biāo)度效應(yīng)。全程放療計(jì)劃處方劑量為2 Gy×30次，總劑量為60 Gy。脊髓最大劑量不超過(guò)45 Gy，肺部所受20 Gy(V20)30 Gy(V30)的體積分別不超過(guò)30%和20%。

采用飛利浦Pinnacle3(9.10 版)對(duì)每個(gè)病人分別人工設(shè)計(jì)7野步進(jìn)式IMRT計(jì)劃(7f-IMRT)，單弧容積調(diào)強(qiáng)計(jì)劃(Single-Arc)及雙弧容積調(diào)強(qiáng)計(jì)劃(Double-Arc)。IMRT 7個(gè)均勻分布的野分別為0°,51°,102°,153°,204°,255°,和306°。采用機(jī)器參數(shù)直接優(yōu)化(DMPO)算法進(jìn)行優(yōu)化，最大優(yōu)化次數(shù)為140次，最大子野數(shù)為80個(gè)，最小子野面積為4 cm2,最小子野MUs為8。Single-Arc的機(jī)架旋轉(zhuǎn)角度為179°，停止角度為181°，旋轉(zhuǎn)方向?yàn)槟鏁r(shí)針。Double-Arc由1個(gè)逆時(shí)針和1個(gè)順時(shí)針的弧組成，從機(jī)架角度分別為179.9～181.1°和181.1～179.9°。VMAT計(jì)劃的優(yōu)化參數(shù)為多葉光柵移動(dòng)速度0.46 cm/deg，最終間隔弧形角度為4°，采用的優(yōu)化算法為SmartArc。采用基于逐次優(yōu)化算法的Pinnacle39.10計(jì)劃系統(tǒng)的自動(dòng)雙弧VMAT技術(shù) (Auto-VMAT)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。具體包括選取治療技術(shù)、運(yùn)行自動(dòng)計(jì)劃腳本和評(píng)估最終放療方案。該模塊應(yīng)用于由兩個(gè)共面弧組成的雙共面錯(cuò)接弧技術(shù)中，根據(jù)配置文件創(chuàng)建輔助感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，且為自動(dòng)計(jì)劃添加等劑量線、優(yōu)化過(guò)程中調(diào)整目標(biāo)優(yōu)化參數(shù)等。值得注意的是，如果實(shí)際指標(biāo)沒(méi)有通過(guò)硬性約束，該優(yōu)化模塊將檢查硬約束列表，并添加相應(yīng)的目標(biāo)，然后再次優(yōu)化。

1.2 計(jì)劃評(píng)估和比較

采用標(biāo)準(zhǔn)劑量體積直方圖(DVH)、適形度指數(shù)(CI)、靶區(qū)均勻性指數(shù)(HI)對(duì)四種計(jì)劃方案進(jìn)行定量評(píng)價(jià)[13]。利用DVH評(píng)估危及器官受量和靶區(qū)覆蓋率，考慮到腫瘤的高位置，對(duì)關(guān)鍵OARs的保護(hù)的包括食道的劑量、心臟的劑量、脊髓和全肺的劑量。為了評(píng)估PTV的覆蓋率，比較四種方法PTV的最小、最大和平均劑量占處方劑量的百分比。記錄健康組織劑量，以比較接受低劑量的健康組織的體積，對(duì)健康組織的V10 Gy、V15 Gy、V20 Gy及積分劑量進(jìn)行評(píng)分。在已知機(jī)器參數(shù)的基礎(chǔ)上，計(jì)算Auto-VMAT、人工VMAT和IMRT總MUs和執(zhí)行時(shí)間的差異。為了明確統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用配對(duì)雙尾學(xué)生t檢驗(yàn)和配對(duì)雙尾Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。P值P<0.05為顯著。肺放射生物學(xué)比較采用NTCP進(jìn)行分析，使用Lyman-Kutcher-Burman模型(LKB)評(píng)估發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[29]，放射性肺炎的NTCP參數(shù)(n=1,m=0.45,TD50/5=31.4 Gy)計(jì)算方式取自最近的QUANTEC出版物[30]。

2 結(jié)果

在表1～6展示了OARs和PTV平均DVH分析的數(shù)值結(jié)果，以評(píng)估患者之間的相對(duì)差異。所有患者均完成臨床可接受的四種放療計(jì)劃。PTV的具體結(jié)果如表1所示。Auto-VMAT比所有IMRT和VMAT計(jì)劃具有更好的PTV覆蓋率。7f-IMRT計(jì)劃的靶區(qū)適形度低于所有計(jì)劃。Double-Arc計(jì)劃的CI最好，Single-Arc計(jì)劃略低于Auto-VMAT，但優(yōu)于7f-IMRT計(jì)劃。7f-IMRT計(jì)劃的HI為(4.5±1.1)Gy，與Double-Arc計(jì)劃相似。與Single-Arc計(jì)劃相比，Auto-VMAT的劑量均勻性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改善。表中四種方案的配對(duì)t檢驗(yàn)分析具有統(tǒng)計(jì)意義 (P<0.05)。

由表2可知，所有VMAT計(jì)劃的肺的Dmean、V20、V30比7f-IMRT計(jì)劃低(P<0.05)。V20從7f-IMRT的30.2%±2.5%和Single-Arc的30.3%±1.8%降至Double-Arc的28.4%±2.7%和Auto-VMAT的25.8%±1.6%。Dmean從7f-IMRT的(15.0±2.1)Gy和Single-Arc的(15.1±2.0)Gy降至Double-Arc的(14.5±2.3)Gy和Auto-VMAT的(14.2±2.0)Gy。所有計(jì)劃的V5、V10、V40無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Auto-VMAT的肺V50低于7f-IMRT(P<0.05)，Double-Arc計(jì)劃與7f IMRT組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NTCP結(jié)果也顯示在表2中。四種計(jì)劃的NTCP有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與7f-IMRT計(jì)劃相比，VMAT計(jì)劃減少了1%的肺部肺炎的正常組織并發(fā)癥。所有計(jì)劃均符合脊髓最大劑量45 Gy的目標(biāo)要求(表3)。在所有計(jì)劃中，Auto-VMAT計(jì)劃顯著降低了脊髓的劑量，且擁有更好的的心臟保護(hù)(Dmean和D35%)。VMAT計(jì)劃的平均心臟劑量比IMRT計(jì)劃低。同樣的結(jié)果也體現(xiàn)于D35%，但四種方案之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Double-Arc與Single-Arc相比，心臟平均劑量有顯著性差異。詳情見(jiàn)表4。IMRT和VMAT計(jì)劃在健康組織的DVH中呈現(xiàn)相似的形狀(表5)，然而在低劑量區(qū)(5～20 Gy)差異顯著。與7f-IMRT計(jì)劃相比，VMAT計(jì)劃增加了2.8%。類似的情況出現(xiàn)在V10中，該值為2.6%。V15和V20的結(jié)果正好相反，VMAT計(jì)劃降低了1～2%。對(duì)于健康組織的平均劑量，除了Single-Arc和Double-Arc，四種方案之間沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。整體劑量方面，Auto-VMAT略好于Double-Arc。如表6所示，與IMRT計(jì)劃相比，VMAT計(jì)劃總MU減少了42.1%。Double-Arc計(jì)劃為49.6%，Auto-VMAT為34.6%。7f-IMRT、Double-Arc、Single-Arc和Auto-VMAT的平均MUs分別為868.2±182.0、870.0±225.3、548.8±47.2和552±25.1。

表1 靶區(qū)的DVH數(shù)值分析概況

表2 根據(jù)DVHs計(jì)算肺劑量

表3 根據(jù)DVH計(jì)算的脊髓最大劑量

表4 根據(jù)DVH計(jì)算的心臟劑量

表5 根據(jù)DVH計(jì)算的健康組織劑量

表6 總MUs和傳遞時(shí)間

3 討論

在現(xiàn)代化調(diào)強(qiáng)放射治療中，放療療效將直接受到精準(zhǔn)放射治療計(jì)劃的影響，且計(jì)劃質(zhì)量高度依賴于設(shè)計(jì)者的經(jīng)驗(yàn)水平，即使是同一個(gè)計(jì)劃設(shè)計(jì)者在不同的時(shí)間段設(shè)計(jì)的計(jì)劃也不盡相同。當(dāng)前，以人工為基礎(chǔ)的放射治療治療方案廣泛應(yīng)用于臨床，但是人工調(diào)整優(yōu)化參數(shù)和再優(yōu)化的方法耗時(shí)長(zhǎng)、效率低。為提高計(jì)劃設(shè)計(jì)一致性和工作效率，并使計(jì)劃質(zhì)量保持在較高水平，自動(dòng)計(jì)劃設(shè)計(jì)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，與人工試錯(cuò)計(jì)劃相比，自動(dòng)計(jì)劃技術(shù)提高了計(jì)劃的質(zhì)量和一致性，并大大減少了計(jì)劃設(shè)計(jì)的工作量。自動(dòng)計(jì)劃能夠盡量避免操作者的失誤和個(gè)體差異，讓治療計(jì)劃更科學(xué)化、精準(zhǔn)化。隨著優(yōu)化算法的不斷發(fā)展，特別是一些依靠深度學(xué)習(xí)的自動(dòng)計(jì)劃，現(xiàn)在已經(jīng)能夠做到設(shè)計(jì)一個(gè)放療計(jì)劃不需要或者只需要很少的人工干預(yù)和調(diào)試。Wang等人使用自動(dòng)計(jì)劃技術(shù)進(jìn)行全腦放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)自動(dòng)計(jì)劃能夠滿足PTV劑量覆蓋和OARs目標(biāo)約束，同時(shí)極大的節(jié)省計(jì)劃時(shí)間[28]。reedveld等人提出了一種新的多準(zhǔn)則優(yōu)化方法，該方法使用具有與體素相關(guān)的重要因子的二次目標(biāo)函數(shù)來(lái)自動(dòng)計(jì)算優(yōu)化剖面射束[20]。Nawa等進(jìn)行的另一項(xiàng)回顧性研究。他們回顧性分析了前列腺病例的自動(dòng)計(jì)劃和先前執(zhí)行的臨床計(jì)劃，發(fā)現(xiàn)計(jì)劃的質(zhì)量是一樣的，在某些情況下比手動(dòng)計(jì)劃更好。

本研究分別應(yīng)用Pinnacle3 (9.10 臨床計(jì)劃系統(tǒng))的自動(dòng)計(jì)劃和手動(dòng)計(jì)劃模塊以AAPM 第119 號(hào)報(bào)告所使用標(biāo)準(zhǔn)劑量目標(biāo)作為客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別設(shè)計(jì)VMAT 和IMRT計(jì)劃，然后對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合評(píng)價(jià)和定量分析Auto-VMAT、VMAT、IMRT計(jì)劃治療CTEC的可行性、安全性、NTCP及劑量學(xué)參數(shù)。從結(jié)果部分可以看出，人工VMAT技術(shù)的適形性略好于IMRT，但其靶區(qū)覆蓋和劑量均勻性較Auto-VMAT差。與IMRT相比，人工VMAT和Auto-VMAT的主要優(yōu)點(diǎn)是降低了危及器官的受量和機(jī)器跳數(shù)。我們的研究表明，在脊髓保護(hù)方面，Auto-VMAT在所有方案中是最好的。對(duì)于心臟，Auto-VMAT在Dmean和D35%方面平均降低0.3 Gy和0.4 Gy。與輻射相關(guān)的心臟疾病在放療10～20年后才緩慢出現(xiàn)，隨著治愈率的提高，心臟劑量可能變得更重要，我們?nèi)匀幌ＭM可能地減少心臟劑量。目前預(yù)測(cè)放射性肺炎的劑量參數(shù)還沒(méi)有統(tǒng)一的規(guī)定，但是放射性肺炎的發(fā)生與肺部受照體積極大的相關(guān)，為了降低放射性肺炎的發(fā)生概率應(yīng)當(dāng)盡可能的減少受照劑量。肺數(shù)據(jù)分析顯示，與IMRT相比，VMAT和Auto-VMAT明顯改善了肺的受量。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，接受低劑量治療的肺容積百分比可能是更好的肺毒性預(yù)測(cè)指標(biāo)，本文VMAT計(jì)劃較IMRT計(jì)劃減少了1%的肺炎NTCP。

對(duì)于頸胸段食管癌的放射治療，基于VMAT的方法能夠在不影響PTV指標(biāo)的情況下，可以做到更好的靶區(qū)保護(hù)。綜合考慮，Auto-VMAT技術(shù)可以作為CTEC的替代方法。