熊雪穎，梅豪，葉乃力，肖峰，魯植艷

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明，治療手段有限。因此，及早發(fā)現(xiàn)、及治療對早期認(rèn)知功能障礙的AD患者十分重要[1]。目前對于AD的早期診斷主要依賴患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理測試以及神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)檢查。MRI技術(shù)以空間分辨率更高、可對任意方向斷層進(jìn)行直接掃描、高軟組織分辨率、可準(zhǔn)確顯示機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)解剖和病理改變等優(yōu)勢，在AD的早期診斷和鑒別診斷方面應(yīng)用越來越廣泛。近年來有研究表明，AD早期影像改變?yōu)楹ｑR和內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮，部分認(rèn)知功能障礙患者早期可出現(xiàn)嗅覺障礙，AD患者的嗅球內(nèi)可存在老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，但目前關(guān)于AD患者和輕度認(rèn)知功能障礙患者的嗅球影像學(xué)改變研究有限[2-4]。因此，本研究主要探討3.0 T MRI測定海馬體積、嗅球容積，嗅溝深度與AD患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

篩選本院2017年10月至2019年12月收治的AD患者共64例作為AD組，本研究經(jīng)武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination，MMSE)分?jǐn)?shù)分為中度組和輕度組各32例，其中中度組男性有19例，女性有13例；年齡58～86歲，平均年齡為(72.14±5.33)歲；受教育時(shí)間為1.5～13年，平均受教育年限為(6.93±2.08)年，平均MMSE分值(15.5±1.2)。輕度組男性有20例，女性有12例；年齡57～87歲，平均年齡為(72.21±5.28)歲；受教育時(shí)間為1.4～13年，平均受教育年限為(6.87±2.11)年，平均MMSE分值(23.3±0.9)。另選擇健康體檢者32例為正常組，其中男性18例，女性14例；年齡為58～86歲，平均年齡為(72.21±5.28)歲；受教育時(shí)間為1.5～13年，平均受教育年限為(6.89±2.13)年，平均MMSE分值(29.2±0.3)。三組患者性別、年齡、受教育時(shí)長等資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。所有參與人員均了解本次試驗(yàn)方案并簽知情同意。

具體納入標(biāo)準(zhǔn)：AD組患者符合美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊修訂第四版阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。輕度組患者M(jìn)MSE評分介于21～26分，中度組MMSE評分介于10～20分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎病史；有腦血管意外病史；有神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病史；漢密頓抑郁焦慮量表得分高于17分；有酗酒、藥物濫用等病史的患者。

1.2 研究方法

由兩名工作經(jīng)驗(yàn)5年以上影像科技師和醫(yī)師采用雙盲的方法，分別對受試人員MMSE、海馬區(qū)、嗅球MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行評估和測量，取兩者平均值為最終結(jié)果。

利用西門子核磁Trio掃描儀(3.0 T)以及標(biāo)準(zhǔn)頭線圈(12通道)對患者進(jìn)行掃描。海馬體積測量：在常規(guī)頭部掃描基礎(chǔ)上，通過矢狀位定位增加冠狀位快速自旋回波T2加權(quán)像掃描，矩陣為256×256，體素大小0.7×0.7×3.0，層厚3.0 mm，TR 7000 ms，TE 97 ms，采集次數(shù)2次；根據(jù)三平面定位像和冠狀圖像行矢狀位T1WI掃描，體素大小1.0×1.0×1.0，層厚1.0 mm，TR 1900 ms，TE 3.16 ms，采集次數(shù)1次；應(yīng)用User-guided 3D active contour segmentation of anatomical structures軟件半自動(dòng)勾畫對海馬進(jìn)行分割提取并運(yùn)用西門子后處理軟件進(jìn)行體積的計(jì)算[6]。影像分析應(yīng)用雙盲法，海馬體積和嗅球容積的測定均由影像科2位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行，并達(dá)成一致意見。采用標(biāo)準(zhǔn)化公式(個(gè)體實(shí)際體積÷個(gè)體顱腔體積×1000=標(biāo)準(zhǔn)化體積)處理相關(guān)數(shù)據(jù)以降低受試者頭顱體積對海馬測量值的影響。

嗅球容積和嗅溝深度測量：根據(jù)三平面定位像和冠狀圖像行矢狀位T1WI掃描，TR 65 ms，TE 18 ms，F(xiàn)A 30，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，層厚1 mm，間隔0 mm，掃描范圍為全腦，掃描方向?yàn)榕c嗅束平行。嗅球和嗅束的區(qū)分應(yīng)用“突然變細(xì)”法進(jìn)行，通過嗅球的冠狀截面，截面面積求和并與嗅球長度相乘得到其體積，以兩側(cè)嗅球體積和除以2得到平均嗅球體積作為最終嗅球體積，嗅溝深度測量的層面選定眼球后的冠狀切面，最終嗅溝深度為患者兩側(cè)嗅溝深度的均值。采用顱腔容積(嗅球容積×1000÷顱腔容積)校正以消除顱腦大小對所測嗅球容積產(chǎn)生的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料計(jì)量資料以(±s)表示，各組間差異比較采用單因素方差分析。海馬體積、嗅球容積與MMSE分值的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行評估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者認(rèn)知功能、海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度數(shù)值比較

中度組患者認(rèn)知功能、海馬體積、嗅球容積數(shù)值均最低，其次為輕度組，正常組數(shù)值最高，三組間對比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，三組間嗅溝深度差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1，圖1～3。

2.2 AD 組海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度與認(rèn)知功能評分的關(guān)系

AD 組患者左側(cè)海馬體積、右側(cè)海馬體積、經(jīng)顱腔容積校正左側(cè)海馬體積、經(jīng)顱腔容積校正右側(cè)海馬體積、嗅球容積、經(jīng)顱腔容積校正的嗅球容積與MMSE分值均為正相關(guān)，嗅溝深度與MMSE分值無明顯相關(guān)性，隨著MMSE分值的下降，患者左側(cè)海馬體積、右側(cè)海馬體積、經(jīng)顱腔容積校正左側(cè)海馬體積、經(jīng)顱腔容積校正右側(cè)海馬體積、嗅球容積、經(jīng)顱腔容積校正的嗅球容積越小，見表2。

表1 各組患者認(rèn)知功能、海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度數(shù)值對比(±s)Tab. 1 Comparison of cognitive function, hippocampus volume and olfactory bulb volume in each group of patients (±s)

表1 各組患者認(rèn)知功能、海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度數(shù)值對比(±s)Tab. 1 Comparison of cognitive function, hippocampus volume and olfactory bulb volume in each group of patients (±s)

組別MMSE評分 嗅溝深度(mm)左側(cè)海馬體積(cm3)右側(cè)海馬體積(cm3)經(jīng)顱腔容積校正左側(cè)海馬體積(cm3)右側(cè)海馬體積(cm3) 嗅球容積(mm3) 經(jīng)顱腔容積校正嗅球容積(mm3)經(jīng)顱腔容積校正正常組29.2±0.37.6±1.53.3±0.13.5±0.33.0±0.23.1±0.2128.06±5.6795.26±8.11輕度組23.3±0.97.7±1.42.7±0.22.9±0.32.5±0.32.7±0.2119.79±5.9189.28±7.98中度組15.5±1.27.5±1.52.3±0.32.5±0.22.1±0.32.3±0.3111.38±5.8481.19±8.05 F1937.3680.149174.207110.54588.72790.35365.99424.642 P 0.0000.8620.0000.0000.0000.0000.0000.000

表2 AD組海馬體積、嗅球容積、嗅溝深度與認(rèn)知功能評分的相關(guān)性Tab. 2 Correlation between hippocampus volume, olfactory bulb volume and cognitive function score in AD group

表3 海馬體積和嗅球容積診斷AD的效度和信度Tab. 3 Validity and reliability of AD in diagnosis of hippocampus volume and olfactory bulb volume

2.3 海馬體積和嗅球容積診斷AD的價(jià)值

參照本試驗(yàn)正常組海馬體積、嗅球容積，以低于正常組的95%可信區(qū)間當(dāng)作判斷海馬和嗅球的萎縮標(biāo)準(zhǔn)，測算海馬體積、嗅球容積診斷AD的效度和信度，見表3。

3 討論

阿爾茨海默病為神經(jīng)科常見的進(jìn)展隱匿的腦部退行性疾病，目前暫無有效的治療方法，因此早期診斷和識別對于AD的患者特別重要。早期AD患者主要表現(xiàn)為記憶力進(jìn)行性損害，常規(guī)核磁共振頭部掃描早期不能明顯識別。既往有研究表明AD患者于疾病初始階段即出現(xiàn)海馬內(nèi)的嗅皮質(zhì)結(jié)構(gòu)神經(jīng)病理性病變，如神經(jīng)突起的聯(lián)系減少以及神經(jīng)元的缺失等，因此，有國內(nèi)外部分研究推斷嗅球及海馬的萎縮可能是AD早期診斷的重要敏感指標(biāo)[6]。同時(shí)在解剖及功能分區(qū)上，內(nèi)嗅皮層作為海馬和新皮層間通路，第二、三層內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元有穿通束從中發(fā)出，為海馬興奮傳入的來源；第四層內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元?jiǎng)t接受海馬的傳出投射，為其傳出通路。阿爾茨海默病患者第二、四層內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元受特異性累及，海馬的傳入及傳出通路被切斷，因此造成患者早期出現(xiàn)記憶障礙等癥狀。而且阿爾茨海默病早期患者第二、四層內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元即有明顯的數(shù)目減少，這表明內(nèi)嗅皮層為阿爾茨海默病最早累及的腦部結(jié)構(gòu)。在本次研究中納入的早期AD患者病情都為輕度或中度，且本研究中AD患者的嗅球容積較正?；颊咻p度異?；蛎黠@縮小，這提示嗅球容積縮小很可能在AD早期發(fā)生。所以將AD患者M(jìn)RI的海馬及嗅球影像指標(biāo)與AD患者早期認(rèn)知功能相結(jié)合，研究其之間的相關(guān)性，為AD早期診斷提供一種更為直觀的無創(chuàng)檢查手段是十分必要的。

由于不同機(jī)體內(nèi)嗅皮層解剖變異差異較大，且在核磁影像上測量干擾因素較多，多數(shù)研究都沒有對于測量結(jié)果進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測定，造成嗅球及嗅溝測量數(shù)據(jù)差異較大。本研究中對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響測量體積時(shí)均經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的校正，采用所有受試者顱腔左右徑、前后徑、上下徑乘積均值除以其三徑的乘積并以此為系數(shù)，再乘以實(shí)測體積則是標(biāo)準(zhǔn)化體積，且測量方法為雙盲，可將影響降至最低[7-8]。與此同時(shí)，本研究結(jié)果分析AD患者的海馬體積較輕度認(rèn)知功能損害患者及正常受試者縮小，AD患者海馬體積大小和MMSE評分呈明顯的正相關(guān)性，且嗅球容積和AD患者的認(rèn)知功能表現(xiàn)為明顯正相關(guān)性，與海馬的體積亦為正相關(guān)。這說明MRI海馬體積和嗅球容積測量能作為區(qū)分AD患者和正常老年人的一種方法，而且AD患者海馬和嗅球結(jié)構(gòu)萎縮越明顯，其認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重，海馬萎縮和嗅球縮小在AD的早期診斷中有一定的參考價(jià)值。這與以往研究[6，8]結(jié)論一致，也印證了神經(jīng)原纖維和老年斑纏結(jié)會隨著AD病情的進(jìn)展而明顯增加。據(jù)此本研究進(jìn)一步探討了MRI測量患者海馬體積和嗅球容積對AD的診斷價(jià)值。結(jié)果顯示，嗅球容積MRI測量診斷AD的特異性為0.71，明顯低于海馬體積的0.92，但敏感性與海馬體積差別不大，準(zhǔn)確度為0.75，也低于海馬體積的0.81，這表明MRI測量海馬體積診斷AD準(zhǔn)確性優(yōu)于嗅球容積。與Tariq等[9]在神經(jīng)退行性和小血管疾病的縱向磁共振成像研究中結(jié)論基本一致。究其原因可能在于，AD的病理變化可能更突出、更早地出現(xiàn)在海馬，且嗅球與海馬在患者認(rèn)知過程中發(fā)揮的作用不同相關(guān)。因?yàn)楹ｑR為記憶、學(xué)習(xí)的核心，海馬受損為導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的關(guān)鍵因素，所以海馬體積的縮小和早期AD認(rèn)知功能變化的關(guān)系更大，海馬體積的測量對診斷AD早期的實(shí)際價(jià)值更大。但患者的認(rèn)知功能與嗅覺通路關(guān)系并不顯著，嗅球受損對認(rèn)知功能損害可能無直接影響，因此，通過對嗅球容積的測量以對AD早期進(jìn)行診斷準(zhǔn)確度偏低。本研究中患者嗅溝深度對比差異不明顯，考慮原因在于多種因素可導(dǎo)致嗅溝深度發(fā)生變化，器官老化、認(rèn)知功能減退等因素尚不會引發(fā)嗅溝深度變化。但受本次研究的樣本量限制，故試驗(yàn)結(jié)果可能存在一定的偏倚，尚待進(jìn)一步驗(yàn)證[10-11]。

綜上所述，AD 患者的海馬體積和嗅球容積隨著認(rèn)知功能的減退而縮小，3.0 T MRI測量海馬體積診斷AD準(zhǔn)確性優(yōu)于嗅球容積，敏感性二者差別不明顯。因此，海馬體積對于AD早期診斷還是存在一定的優(yōu)越性，值得臨床應(yīng)用，但嗅球在AD患者早期的變化值得更加深入研究和討論。

利益沖突：無。