【據(jù)JournalofHepatology2020年8月報(bào)道】題: TET1促進(jìn)IDH1野生型膽管癌的惡性進(jìn)展 (作者Bai X等)

膽管癌(CCA)是一種高致死性疾病，缺乏有效的治療方法。全基因組測序結(jié)果表明，約有20%的CCA患者存在IDH1突變，這些突變被認(rèn)為是以依賴于2-氧戊二酸(OG)的雙加氧酶為靶點(diǎn)促進(jìn)CCA癌變。然而，臨床研究表明，突變型IDH1的CCA患者比野生型IDH1患者預(yù)后更好，這使2-OG依賴酶的作用更加復(fù)雜化。該研究旨在闡明：調(diào)控5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)形成且作為2-OG依賴酶之一的TET1是否參與CCA的進(jìn)展。

來自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰膽外科的Bai等通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)與非癌性膽管相比，CCA患者TET1mRNA顯著上調(diào)。此外，TET1蛋白在人CCA腫瘤中的表達(dá)也顯著升高。用TET1雙加氧酶的共底物α-酮戊二酸(α-KG)和二甲基α-KG(DM-α-KG)攻擊CCA細(xì)胞。α-KG和DM-α-KG可促進(jìn)CCA細(xì)胞5hmC的形成和惡性轉(zhuǎn)化。用分子和藥理學(xué)方法來抑制TET1的活性，這些治療實(shí)質(zhì)上抑制了5hmC和CCA的致癌作用。從機(jī)制上講，TET1基因的敲除可能通過表觀遺傳調(diào)控靶向細(xì)胞生長和凋亡，從而抑制CCA進(jìn)展。一直以來，TET1通過靶向細(xì)胞生長和凋亡顯著抑制了肝原位異種移植模型中CCA的惡性進(jìn)展。

研究表明，TET1的表達(dá)與CCA的發(fā)生密切相關(guān)。在應(yīng)用IDH1突變抑制劑之前，評估TET1在CCA腫瘤中的表達(dá)非常重要，因?yàn)镮DH1突變抑制劑抑制了2-HG的表達(dá)，而2-HG的表達(dá)可導(dǎo)致TET的激活，從而有可能導(dǎo)致CCA的惡性轉(zhuǎn)化。

摘譯自BAI X, ZHANG H, ZHOU Y, et al. TET1 promotes malignant progression of cholangiocarcinoma with IDH1 wild-type[J]. Hepatology, 2020. [Online ahead of print]