賈子瑞，馬澤宇，秦 齊，王鑫平，余淼淼，楊靜楠，何巧靈，王慧超，林旭紅*

1. 河南大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，河南 開封 475000； 2. 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 檢驗(yàn)科/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，河南 開封 475000； 3. 河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 開封 475000

帕金森病(Parkinson＇s disease, PD)又稱震顫麻痹(paralyais agitans)，是一種主要表現(xiàn)為進(jìn)行性椎體外系功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。PD患者因黑質(zhì)病變、多巴胺合成減少，使紋狀體多巴胺含量減少，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)的作用相比多巴胺神經(jīng)的作用增強(qiáng)，因而出現(xiàn)肌張力增高的癥狀。典型表現(xiàn)為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和共濟(jì)失調(diào)。

PD病因尚未明確，一般認(rèn)為是通過遺傳和環(huán)境因素相互作用引起的。目前仍缺乏科學(xué)有效的根治措施。臨床主要以改善癥狀的藥物治療為主，通過增強(qiáng)剩余多巴胺(DA)神經(jīng)元活性或者補(bǔ)充外源性DA來彌補(bǔ)黑質(zhì)中DA的相對(duì)不足。但是藥物濃度難以有效維持，使得治療效果減退及癥狀起伏較大。這類藥物的代表藥有左旋多巴、DA受體激動(dòng)劑與抗膽堿酯酶藥等[2]。中醫(yī)作為我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在現(xiàn)階段也僅能起到輔助治療的作用[3]。進(jìn)入21世紀(jì)以來，腦深部電刺激的治療方式為PD患者帶來了一絲曙光，雖然癥狀波動(dòng)情況相比于藥物治療有所減輕，但也只能改善運(yùn)動(dòng)癥狀，不能從源頭上解決疾病。隨著病情進(jìn)展，PD的癥狀在中后期難以用上述方法控制，加上目前沒有有效的針對(duì)病因的神經(jīng)治療方法來阻止和延緩疾病進(jìn)程，使得 PD治療一直面臨巨大挑戰(zhàn)。

腸道菌群(gut microbiota，GM) 主要由厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變性桿菌4個(gè)門類組成，種類約1 000余種，數(shù)量多于100萬億，約為人體內(nèi)所有細(xì)胞總數(shù)的10倍。其所有基因組約300萬個(gè)，約為人體基因組的150倍。 這些GM正常情況下與宿主維持動(dòng)態(tài)平衡，在人體內(nèi)發(fā)揮重要作用，被研究者稱為“遺忘的器官”。GM通過消化食物支持腸道，從而為宿主提供營養(yǎng)，同時(shí)通過促進(jìn)人類免疫系統(tǒng)的成熟以維持天然屏障的完整性[4]。GM紊亂與多種疾病相關(guān)，現(xiàn)已報(bào)道GM在某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮、抑郁、自閉癥等疾病中作為胃腸道病理學(xué)與神經(jīng)精神病癥之間相互作用的中介[5]。近年來，研究者又有了新發(fā)現(xiàn)：許多PD患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀20年前就已經(jīng)出現(xiàn)便秘及腹脹等胃腸道癥狀[6]。 PD患者有較高的腸易激綜合征的共病率[7]。 Houser等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長加重PD患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。 Ghaisas等[9]報(bào)道了一位PD男性患者在接受萬古霉素、甲硝唑等抗生素糾正小腸細(xì)菌過度生長后，該患者便秘癥狀不僅得到了緩解，齒輪樣強(qiáng)直、震顫的運(yùn)動(dòng)癥狀同樣得到顯著的改善。這些結(jié)果提示在PD早期病程時(shí)腸道就受到廣泛的影響，腸道微生物似乎參與PD的發(fā)病過程。Keshavarzian 等人[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PD患者腸道內(nèi)布勞特氏菌屬、糞球菌屬、羅斯拜瑞氏菌屬明顯減少，這些菌屬的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸具有營養(yǎng)神經(jīng)和抗炎的作用，比如其中的丁酸能抑制致病菌，促進(jìn)益生菌的生長。羅爾斯頓菌屬在PD患者的腸道明顯增加，而它被認(rèn)為有潛在的促炎作用。另外，芬蘭的Scheperjans[11]通過研究發(fā)現(xiàn)PD患者的腸道菌群中普雷沃氏菌豐度明顯下降，而腸桿菌豐度則有所升高，這和行走障礙有著明顯關(guān)系。因此，腸道菌群可能成為治療PD的新靶點(diǎn)。

由于各個(gè)研究選擇的疾病病程不同，分期不同，治療與否，分析方法各異，再加上腸道菌群具有的復(fù)雜性，其完整的結(jié)構(gòu)與功能未能被完全了解，導(dǎo)致關(guān)于PD患者腸道需氧菌和常見厭氧菌的變化尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。其在宿主疾病發(fā)生中所起到的具體作用也尚未能完全闡明，且這些菌群的變化與患者腦組織病理改變的關(guān)系還不明確。目前，國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道主要側(cè)重于某一類腸道細(xì)菌與PD的關(guān)系，并沒有全面進(jìn)行腸道內(nèi)常見菌群與PD相關(guān)性對(duì)比，因此GM與PD的相關(guān)性研究仍面臨巨大挑戰(zhàn)。本文將近年GM在PD發(fā)病中的作用及機(jī)制進(jìn)行全面綜述。

1 腸道菌群影響腸黏膜上皮完整性和腸神經(jīng)

腸溶性短鏈脂肪酸(SCFAs)是由膳食碳水化合物、奇數(shù)鏈脂肪酸和一些蛋白質(zhì)經(jīng)過腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的主要信號(hào)分子，包括乙酸、丙酸(PPA)和丁酸(BA)。作為腸道微生物群的重要代謝產(chǎn)物，SCFAs直接或間接對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)揮中心作用。首先，SCFAs通過結(jié)腸上皮細(xì)胞的表型改變直接影響胃腸生理，并作為結(jié)腸細(xì)胞的主要能量底物。其次，SCFAs在改變腸蠕動(dòng)方面有明確效果，它通過調(diào)節(jié)ENS的活性，從而增加胃腸動(dòng)力[12]。因此，PD的胃腸動(dòng)力障礙可能是SCFAS濃度改變引起的。Soret[13]的實(shí)驗(yàn)顯示，與健康對(duì)照組相比， PD患者糞便中醋酸、PPA和BA的含量顯著降低。而對(duì)于丁酸鈉，PD患者的絕對(duì)濃度和相對(duì)濃度均顯著降低，且產(chǎn)SCFAs的細(xì)菌在PD中減少。這在其他研究者的實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)。Keshavarzian等人[10]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道內(nèi)布勞特氏菌屬、糞球菌屬、羅斯拜瑞氏菌屬明顯減少，而這些菌屬的代謝產(chǎn)物SCFAs具有營養(yǎng)神經(jīng)和抗炎的作用。最后，SCFA作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，已被證明在抑制神經(jīng)炎癥與調(diào)節(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中有重要作用，進(jìn)而影響許多生化途徑[14]。在Sampson等人的研究中，發(fā)現(xiàn)SCFAs是誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活和加速α突觸核蛋白(α-Syn)的主要因素[15]。一直以來，關(guān)于SCFAs在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性過程中明確的作用問題仍然存在疑問與爭議。但最近不斷增加的研究證明， SCFAs對(duì)宿主血液組織屏障完整性、神經(jīng)可塑性、腦功能和行為以及新陳代謝有著重要影響[16]。

2 腸道菌群紊亂影響免疫誘導(dǎo)

在PD患者的結(jié)腸活組織檢查中，觀察到與正常人組織相比，促炎細(xì)胞因子的mRNA表達(dá)增加，免疫細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)增多，腸道中的慢性低度炎癥可以導(dǎo)致血腦屏障滲漏，最終引起CNS中的神經(jīng)炎癥[17]。而炎癥與GM關(guān)系密切相關(guān)。有研究表明，宿主中與PD相關(guān)的因素會(huì)改變腸道微生物組，進(jìn)而使PD病理和癥狀惡化。GM參與了由脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的局部和全身性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)以及促炎介質(zhì)的產(chǎn)生和PD[18]。因此，GM可能通過與炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子的相互作用影響PD的病理過程。

2.1 腸黏膜下淋巴細(xì)胞Toll樣受體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)

人體腸黏膜下有大量的淋巴組織，通過免疫系統(tǒng)對(duì)GM的異常變化做出反應(yīng)，被稱為腸相關(guān)淋巴組織(GALT)。GALT包括位于小腸壁的派爾集合淋巴結(jié)(PP)、散在于整個(gè)腸道的獨(dú)立淋巴濾泡、闌尾和韋氏環(huán)組成。正常情況下，腸黏膜系上皮組織可分泌大量黏液，黏液中含有大量黏蛋白，具有阻止微生物黏附于上皮的作用。很多研究者發(fā)現(xiàn)，與健康者相比，PD患者的腸道通透性顯著增加[19-22]。造成這種現(xiàn)象的原因和機(jī)制有很多。Bedarf 等[23]發(fā)現(xiàn) PD 患者的糞便中普雷沃氏菌大量減少，艾克曼菌數(shù)量增加。普雷沃菌在腸道內(nèi)可產(chǎn)生黏蛋白以增強(qiáng)腸黏膜的屏障功能，還可以分解碳水化合物，提供短鏈脂肪酸、硫胺素和葉酸來保護(hù)腸道環(huán)境。因此該菌的減少可導(dǎo)致腸黏膜屏障的功能損害。而艾克曼菌破壞腸道黏液層，普雷沃菌的減少和艾克曼菌的增加會(huì)導(dǎo)致腸黏膜屏障的功能減退，腸道黏液層變薄和腸道通透性增加[24]。

腸道黏膜下淋巴細(xì)胞通過“模式識(shí)別受體”識(shí)別“微生物相關(guān)分子模式”的保守微生物序列[25]。 Toll樣受體(TLRs)是一種模式識(shí)別受體，它位存在于在免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞)中，可以識(shí)別來自腸道微生物的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)。PAMPs在各種傳染性微生物中廣泛表達(dá)，對(duì)微生物的生存至關(guān)重要[26]。LPS分子作為PAMPs中的一類,是革蘭氏陰性細(xì)菌外膜的組成部分，TLR4是LPS的唯一受體[27-28]。當(dāng)腸黏膜屏障功能受損害，通透性增加時(shí)，黏膜相關(guān)淋巴組織與腸道的微生物和細(xì)菌毒素接觸。病原菌的LPS與淋巴細(xì)胞的TLR4受體結(jié)合時(shí)，LPS激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)放大途徑，促進(jìn)腸道黏膜淋巴組織內(nèi)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α[TNF-α]和IL-1等)和其他炎性介質(zhì)[29]，激活免疫反應(yīng)以消滅病原菌。這一發(fā)現(xiàn)在最近的研究中也得到了證實(shí)，有人發(fā)現(xiàn)PD患者確實(shí)存在腸道炎癥和氧化應(yīng)激[19，31]。在一項(xiàng)研究中，評(píng)估了19名PD患者和14名年齡匹配的健康對(duì)照的結(jié)腸炎癥，在結(jié)腸活組織檢查中測量的促炎細(xì)胞因子、TNF-α、干擾素-γ和IL-6的轉(zhuǎn)錄水平在PD患者的結(jié)腸中顯著增加。在PD患者的結(jié)腸活組織檢查中也觀察到膠質(zhì)標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和Sox-10 mRNA的增加。此外，促炎細(xì)胞因子mRNA水平、GFAP和Sox-10 mRNA水平與疾病持續(xù)時(shí)間相關(guān)[31]。持久的腸道炎癥導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，這些促炎性因子包括TNF-α和IL-1等可以隨全身血液循環(huán)穿越血腦屏障進(jìn)入大腦并激活先天免疫細(xì)胞，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。

在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[32-34]，被處死的PD小鼠和大鼠動(dòng)物模型的腦實(shí)質(zhì)中含有由腸黏膜淋巴細(xì)胞滲透到腦實(shí)質(zhì)中的CD4+和CD8+T細(xì)胞。與這些研究一致，長期給予低劑量全身性LPS處理的小鼠在中腦發(fā)生神經(jīng)炎癥[35]，LPS 注射到大鼠體內(nèi)不能破壞血腦屏障的通透性。但由LPS激活的T淋巴細(xì)胞可通過血腦屏障，這些T淋巴細(xì)胞將誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞獲得M1樣的促炎表型[36-37]。

以上機(jī)制導(dǎo)致CNS功能受損，在PD的發(fā)病和進(jìn)展過程中起到重要作用。

2.2 小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性作用

小膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS常駐免疫細(xì)胞，主要參與腦內(nèi)的固有免疫反應(yīng)，能夠清除細(xì)胞碎片和外來異物， 發(fā)揮免疫監(jiān)視功能。當(dāng)暴露于感染或損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出與外周巨噬細(xì)胞相似的反應(yīng)。神經(jīng)性炎癥能明顯促進(jìn)PD的進(jìn)程，當(dāng)接觸到TNF-α或IFN-γ等物質(zhì)時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)被激活并獲得M1樣表型，通過產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)持續(xù)性組織炎癥的酶和活性氧(ROS)產(chǎn)生，從而形成有害的神經(jīng)元微環(huán)境，引起PD病患者多巴胺能神經(jīng)元的丟失；當(dāng)接觸到IL-4、IL-13、糖皮質(zhì)激素、TGF-β或IL-10時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞分化成抗炎M2表型，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎介質(zhì)，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)元的支持性微環(huán)境，清除炎癥并幫助組織修復(fù)[38-49]。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥介質(zhì)的主要來源，對(duì)CNS損傷或感染產(chǎn)生反應(yīng)。暴露于TNF-α和IFN-γ等物質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并發(fā)生表型變化，從而獲得M1樣特征，包括變形蟲形狀，大量促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[40-41]，例如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-1α、一氧化氮(NO)、過氧化氫、超氧陰離子、趨化因子、蛋白水解酶和谷氨酸等[42]。所有這些都能以不同和互補(bǔ)的方式誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷。

有證據(jù)表明，在腦內(nèi)主要由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α在涉及PD和AD的神經(jīng)退行性過程中起著關(guān)鍵作用[43]。這與早期一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的PD患者腦和腦脊液(CSF)中TNF-α水平升高這一研究結(jié)果相一致[44]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可直接刺激神經(jīng)元TNF受體1(TNFR1)，被認(rèn)為是一種直接促進(jìn)神經(jīng)元死亡的細(xì)胞因子。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已證明，TNF-α促進(jìn)PD黑質(zhì)致密部(SN pc)中多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)變性[45]。小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)毒性的另一個(gè)重要介質(zhì)是谷氨酸鹽。活化的M1樣小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放大量谷氨酸鹽，這些谷氨酸鹽可誘導(dǎo)由神經(jīng)元中表達(dá)的離子型谷氨酸鹽受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用[46]。過度刺激神經(jīng)元中的離子型谷氨酸受體N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞鈣內(nèi)流的失調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[47]。谷氨酸鹽的釋放和TNF-α的產(chǎn)生構(gòu)成了協(xié)同作用的兩種協(xié)同神經(jīng)毒性機(jī)制。

此外，M1樣小膠質(zhì)細(xì)胞的上調(diào)導(dǎo)致合成高水平的NO[48]。NADPH氧化酶的活化和易位到小膠質(zhì)細(xì)胞表面導(dǎo)致陰離子超氧化物的大量產(chǎn)生[49]。超氧化物和NO都具有神經(jīng)毒性，損傷神經(jīng)元細(xì)胞。上述這些機(jī)制都可以導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體途徑的多巴胺能神經(jīng)元損失，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙[50]。

3 腸道菌群紊亂影響腸腦軸的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫

近年來，有許多研究發(fā)現(xiàn)微生物群-腸-腦軸是CNS和胃腸道(GI)之間的雙向通訊通路，具有許多功能，如消化功能、免疫功能、感知和在生理?xiàng)l件下內(nèi)臟刺激的情緒反應(yīng)調(diào)節(jié)[51]。就像神經(jīng)系統(tǒng)一樣，GM可以調(diào)節(jié)腸蠕動(dòng)，例如雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌能夠促進(jìn)運(yùn)動(dòng)，而大腸埃希氏菌則抑制運(yùn)動(dòng)。腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，例如短鏈脂肪酸或趨化肽能夠刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)并影響腸道運(yùn)輸速度。因此，破壞不同腸道菌群之間存在的平衡可能會(huì)使宿主改變腸蠕動(dòng)和分泌，從而導(dǎo)致腹瀉或便秘。這些變化反過來可能會(huì)影響GM的平衡，形成惡性循環(huán)[52]。腸道的變化進(jìn)一步影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能，下面對(duì)通過腸道菌群-神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫途徑誘發(fā)PD病的機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)闡述：

3.1 腸道菌群影響α-Syn的發(fā)生與發(fā)展

α-突觸核蛋白(α-Syn)是一種高度保守的小分子突觸前蛋白，由140個(gè)氨基酸組成[53]。在對(duì)過度表達(dá)α-Syn的小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群正常的小鼠腦內(nèi)逐漸出現(xiàn)α-Syn異常聚集，而無菌小鼠腦內(nèi)并沒有α-Syn異常聚集[54]。此外，無菌小鼠的運(yùn)動(dòng)功能明顯優(yōu)于腸道具有完整微生物菌群的小鼠。而一旦移除腸道微生物菌群，小鼠運(yùn)動(dòng)功能則得到改善。在對(duì)PD小鼠的模型的另一研究發(fā)現(xiàn)，與保留腸道微生物菌群的對(duì)照組相比，移除PD小鼠模型腸道微生物菌群后，其運(yùn)動(dòng)癥狀及α-Syn異常聚集情況均有所緩解[55]。PD患者糞便內(nèi)的微生物與正常健康對(duì)照組有顯著的差異性，對(duì)過表達(dá)α-Syn的無菌小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，在分別將健康人群和PD患者的腸道微生物菌群移植到小鼠體內(nèi)后，移植PD患者腸道菌群的小鼠會(huì)出現(xiàn)PD運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀。而移植了健康人群腸道菌群的小鼠則未出現(xiàn)上述癥狀[15]。

以上這3組研究結(jié)果有力證明了腸道微生物菌群對(duì)α-Syn發(fā)生和發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。紊亂的腸道菌群對(duì)α-Syn的異常聚集有十分明顯的促進(jìn)作用。

3.2 Lewy體中的α-Syn從ENS運(yùn)動(dòng)到CNS

在PD患者中，除了可以發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部中眾所周知的多巴胺損傷，一些最新的研究顯示，PD是由于腦中Lewy神經(jīng)突和Lewy體的存在[56]。PD中的Lewy體在CNS的各個(gè)區(qū)域均有發(fā)現(xiàn)，特別是在黑質(zhì)中。另外，在ENS中也觀察到Lewy[57]。這些Lewy體可以使神經(jīng)變性和神經(jīng)元死亡[58]。Lewy體的主要成分由α-Syn以及泛素化和磷酸化的神經(jīng)絲組成[59]。α-Syn正常生理情況下形成穩(wěn)定的α螺旋結(jié)構(gòu)。Cremades等把α-Syn分為A和B兩大類寡聚體：A型是以α螺旋為主要構(gòu)象的疏松結(jié)合的狀態(tài)，不具有聚集傾向和致病性，而B型則是以β折疊為主要構(gòu)象的有聚集傾向的毒性形式[60]。在異常或病理狀態(tài)下(暴露于環(huán)境毒素、病毒細(xì)菌感染、 基因突變等)，α-Syn會(huì)錯(cuò)誤折疊和聚集，形成具有神經(jīng)毒性的寡聚體及纖維，經(jīng)過一系列病理反應(yīng)后能引起多巴胺能神經(jīng)元變性、死亡，從而導(dǎo)致PD的發(fā)生[61]。

在PD的早期階段，作為Lewy體的主要成分，α-Syn出現(xiàn)在ENS中，這種錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可能通過迷走神經(jīng)傳播到CNS，導(dǎo)致神經(jīng)損傷。但α-Syn如何傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)目前并不太明確。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，α-Syn可以由腸道被發(fā)送到大腦，在一項(xiàng)研究中，研究人員將魚藤酮滴入小鼠的胃部，并觀察到其在ENS、迷走神經(jīng)以及隨后的腦干中的進(jìn)行性病理性α-Syn內(nèi)含物[62]。另外，迷走神經(jīng)切開術(shù)已顯示可消除病理蛋白從腸道向CNS的運(yùn)輸，迷走神經(jīng)切斷術(shù)與隨后發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[63]。在病理生理學(xué)上的研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)在PD的早期階段，α-Syn內(nèi)含物出現(xiàn)在ENS、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)[64]。

Braak的假設(shè)認(rèn)為，異常的α-Syn積累在腸道中起始并通過迷走神經(jīng)以朊蛋白的方式傳播到大腦[65]。近年研究也證實(shí)，α-Syn可發(fā)揮類似朊蛋白樣的播散機(jī)制，并能與tau蛋白發(fā)生交聯(lián)聚集作用[66]。

3.3 CNS中的α-Syn通過免疫反應(yīng)誘發(fā)PD病

目前，腦-腸軸被視為由神經(jīng)激素和炎癥因子介導(dǎo)的信息通路。在CNS、自主神經(jīng)系統(tǒng)和ENS之間傳播，同時(shí)參與神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫系統(tǒng)。

有許多研究表明，α-Syn與機(jī)體的免疫系統(tǒng)及其炎癥反應(yīng)之間存在相關(guān)聯(lián)系，從而共同介導(dǎo)PD的發(fā)生。近年來，越來越多的證據(jù)表明，錯(cuò)誤折疊的α-Syn激活黑質(zhì)致密部的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)炎癥和氧化應(yīng)激。α-Syn突變破壞形成β折疊，發(fā)生異常聚集、沉積，并產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的寡聚體，發(fā)生神經(jīng)變性及功能失調(diào)，導(dǎo)致PD的發(fā)生[67]。錯(cuò)誤折疊的α-Syn不僅可被小膠質(zhì)細(xì)胞上TLR2受體識(shí)別，而且可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞使其獲得M1樣的促炎表型，分泌TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子[68]。在體外研究中，TLR4似乎也與α-Syn相互作用，TLR由α-Syn激活[69]，觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)，包括α-Syn的攝取，促炎細(xì)胞因子釋放和氧化應(yīng)激[70]，進(jìn)而損害神經(jīng)元細(xì)胞。

此外，錯(cuò)誤折疊的α-Syn可以促進(jìn)原始T淋巴細(xì)胞向效應(yīng)T淋巴細(xì)胞增殖、分化，形成Th1、Th2等細(xì)胞亞型[71]。這些細(xì)胞亞型可以通過血腦屏障，分泌IL-1、IL-2、IL-21和TNF-α等細(xì)胞因子[72]誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1樣的促炎表型產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。

神經(jīng)元細(xì)胞胞吞α-Syn聚集體后可誘導(dǎo)溶酶體破裂，引起線粒體功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞壞死[73]。進(jìn)而促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌ROS、TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子[72]，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的凋亡。α-Syn聚集體可以以這種方式不斷地在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞的壞死。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，本文從腸道菌群-代謝途徑、腸道菌群-免疫途徑和腸道菌群-神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫途徑對(duì)GM在PD發(fā)病中的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述，提示我們糞菌移植(FMT)在PD治療方面可能發(fā)揮重要作用。有研究表明，F(xiàn)MT抑制TLR4/TBK1/NF-κB/TNF-α信號(hào)通路介導(dǎo)的腸道炎癥和神經(jīng)炎癥，降低腦小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減輕膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，促使正常SCFAS的恢復(fù)，增加PD小鼠的DA和5-HT水平，從而改善癥狀，預(yù)防PD[74]。另一方面，可通過益生菌治療來有效改善PD患者腹脹、便秘等消化道癥狀[68]，乳酸桿菌和雙歧桿菌能在腸道內(nèi)產(chǎn)生乳酸和乙酸，降低胃腸道的pH值、抑制病原菌的生存和繁殖，減輕PD患者CNS的損傷。此外，攝入高水平的多不飽和脂肪酸已證明可抑制某些TLR介導(dǎo)的促炎性信號(hào)通路?？蓽p少線粒體功能障礙介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)癥狀，減少α-Syn的積累和炎癥[67]，用以預(yù)防及治療PD。