王瑞安（南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院病理科，廣東 深圳 518100）

科學(xué)發(fā)展的根本動(dòng)力在于否定。在經(jīng)過了對科學(xué)知識(shí)、科學(xué)理論的迷信反思，人們逐漸認(rèn)識(shí)到科學(xué)知識(shí)的不肯定性，因而質(zhì)疑便是最重要的科學(xué)精神之一。在科學(xué)發(fā)展史上，沒有對地心論的批判，就不可能有哥白尼日心論的建立。沒有對日心論的否定，就沒有天文學(xué)的今天。更令人震撼的是，沒有馬赫對牛頓經(jīng)典力學(xué)體系的批判，就沒有愛因斯坦相對論的建立。經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，腫瘤科學(xué)已經(jīng)進(jìn)入了沼澤地帶。雖然論文量呈指數(shù)形式的上升，但實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展卻令人失望?？茖W(xué)界沒有兌現(xiàn)本世紀(jì)初許下的基因組分析解決腫瘤問題的諾言，反而在這個(gè)問題上看不到任何光亮。這不由讓人懷疑，由西方主導(dǎo)的現(xiàn)行主流腫瘤理論體系是否整體錯(cuò)誤？現(xiàn)在腫瘤研究中問題的出發(fā)點(diǎn)是否本身就是錯(cuò)誤？鑒于目前的研究論文的數(shù)量和數(shù)據(jù)量都在挑戰(zhàn)人類智慧的極限，擺在我們面前的似乎只有兩條路，一是推翻現(xiàn)有的越來越復(fù)雜的腫瘤理論體系，建立一個(gè)新的簡明的理論體系;二是開發(fā)智能機(jī)器人，由機(jī)器人科學(xué)家來解讀越來越復(fù)雜的論文，做審稿專家，并設(shè)計(jì)課題，撰寫論文。而人類科學(xué)家能做的，可能只是為機(jī)器人做實(shí)驗(yàn)，提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)而已。由此路走下去，將來的世界著名大學(xué)的排位，可能是以機(jī)器人教授的數(shù)量、論文量來衡量。諾貝爾獎(jiǎng)或許哪天會(huì)被授予某個(gè)機(jī)器人?？杀氖牵壳叭祟愃坪跽咴诘诙l路上。

就科學(xué)體系發(fā)展的規(guī)律來說，在大量的信息與現(xiàn)有的理論體系產(chǎn)生無法調(diào)和的矛盾之時(shí)，便是新理論應(yīng)運(yùn)而生的時(shí)機(jī)了。而新理論的誕生，必然建立在否定舊理論的基礎(chǔ)之上。本文就現(xiàn)有主導(dǎo)性腫瘤理論的一些概念、觀念與實(shí)驗(yàn)的證據(jù)進(jìn)行批判性分析與證偽，為新理論的誕生進(jìn)行前期的開路工作。

1 腫瘤細(xì)胞的永生性

對于大部分的醫(yī)生和腫瘤研究人員來說，“永生性”是關(guān)于腫瘤的啟蒙知識(shí)。但我們都明白，無論是哪一種科學(xué)觀或哲學(xué)觀，都沒有永生的生命。所以腫瘤細(xì)胞的永生性不成立。但因?yàn)檫@些知識(shí)獲得時(shí)的啟蒙性，就像幼兒出生時(shí)感染乙肝病毒一樣，使其對這種邏輯的“不矛盾率”的違反產(chǎn)生了免疫耐受，沒有被剔除科學(xué)理論體系。下面是一段師生間的蘇格拉底式對話。

教授：腫瘤細(xì)胞是永生的嗎？

學(xué)生：書上都這么說。

教授：你聽說過永生的生命嗎？

學(xué)生：（搖搖頭）

教授：不是剛才還說腫瘤細(xì)胞是永生的嗎？

學(xué)生：（吶言，問）腫瘤細(xì)胞能算是生命嗎？

教授：不是生命又如何能夠永生呢？

這顯然是一個(gè)矛盾的命題。如果腫瘤細(xì)胞是永生的，那么沒有永生的生命的哲學(xué)命題就將被推翻。如果腫瘤細(xì)胞不是永生的，那腫瘤細(xì)胞的生命周期又如何計(jì)算？

當(dāng)然對這個(gè)問題可以有不同的解釋。我個(gè)人的理解是，以分裂方式增殖的細(xì)菌、細(xì)胞，其生命周期是兩次分裂之間的時(shí)間。從上次分裂誕生，至下次分裂結(jié)束，轉(zhuǎn)化成新的生命，完成生命接力[1]。

2 化療“殺死”腫瘤細(xì)胞

化療并沒有殺死腫瘤細(xì)胞，只是誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡。化療藥是細(xì)胞毒性藥物。用藥后，腫瘤細(xì)胞大量死亡。由此，我們認(rèn)為是化療藥物殺死了腫瘤細(xì)胞。但是，兩件序貫發(fā)生的事，未必一定有關(guān)。即便有關(guān)，也不一定是“殺”死。實(shí)際上，并沒有科學(xué)證據(jù)說明化療殺死了腫瘤細(xì)胞。我們知道，如果一個(gè)人死亡，其死亡方式可通過法醫(yī)尸檢確定，是自殺、自然死亡，還是他殺。細(xì)胞死亡同樣有多種不同的方式，壞死是他殺，凋亡是自殺或自然死亡。如果化療殺死了腫瘤細(xì)胞，那么化療后腫瘤細(xì)胞的死亡方式應(yīng)該是壞死。但迄今所有的研究都顯示，化療引起的腫瘤細(xì)胞的死亡是凋亡[2]。也就是說，化療只是誘發(fā)了腫瘤細(xì)胞的自殺，或自然死亡。科學(xué)是講準(zhǔn)確性的，顯然，“化療殺死”腫瘤細(xì)胞是不準(zhǔn)確的。更確切地說，是一個(gè)長期的錯(cuò)誤，一個(gè)巨大的錯(cuò)誤。而這種錯(cuò)誤把我們對腫瘤治療的理解帶入了一個(gè)深深的誤區(qū)。

接下來的問題是，化療為什么誘導(dǎo)腫瘤的凋亡，而不是直接殺死腫瘤細(xì)胞呢？這對腫瘤的治療又有什么意義？

其實(shí)，把這一問題與上一問題結(jié)合起來，并不難回答。因?yàn)榧?xì)胞的分裂是其生命的歷程走完，轉(zhuǎn)化到下一個(gè)新的生命階段?；熥柚蛊浞至眩蛊洳荒芟蛳乱浑A段轉(zhuǎn)化，在其生命終點(diǎn)只有死亡一途。這種死亡稱其為自然死亡也好，藥物誘導(dǎo)的死亡也罷，其方式自然是凋亡。從本質(zhì)上看，腫瘤的化療與抗菌治療的原理是相同的，用一個(gè)新的概念表示，稱為“抗生”（antibiogenesis）[1]。

3 腫瘤細(xì)胞抗凋亡

腫瘤細(xì)胞抗凋亡是過去四分之一世紀(jì)科學(xué)界的主流認(rèn)識(shí)。其根據(jù)是，腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)一些抗凋亡的蛋白，如Bcl-2。Bcl-2抗凋亡不假，但高表達(dá)Bcl-2，腫瘤細(xì)胞未必就能抗凋亡。我們知道，化療可以治療乳腺癌，而化療的機(jī)制是誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。如果腫瘤細(xì)胞能夠抗凋亡，那么縮小的不是乳腺的腫瘤，而是正常的乳腺。顯然臨床所見恰好相反。

這種邏輯錯(cuò)誤的發(fā)生是因?yàn)榘训鞍缀图?xì)胞自身的狀態(tài)、細(xì)胞的生存環(huán)境割裂開來而得出的結(jié)論。比如，呼吸機(jī)是救命的，但我們不能說用呼吸機(jī)的人能夠長壽。棉衣是御寒的，我們不能說穿棉衣的人不會(huì)凍傷。實(shí)際上，凍傷乃至凍死的人大都穿著很厚的棉衣，而用呼吸機(jī)的人顯然比正常人的死亡概率要高。

3.1 Bcl-2是癌基因

與腫瘤細(xì)胞抗凋亡直接相關(guān)的一個(gè)基因非常有名，就是Bcl-2。這個(gè)基因從濾泡性B細(xì)胞淋巴瘤中分離出[3]。后來發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因的產(chǎn)物Bcl-2蛋白有很強(qiáng)的抗細(xì)胞凋亡作用，于是“抗凋亡”成了腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，“抑制凋亡”也成了癌基因的重要特性[4]。但實(shí)際上，Bcl-2卻能夠抑制細(xì)胞的增殖[5]，在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中的過表達(dá)能抑制化學(xué)致癌劑誘發(fā)的腫瘤發(fā)生[6]，在腫瘤中的過表達(dá)能讓腫瘤的惡性度降低[7]。從多個(gè)方面分析，都更符合抑癌基因的特征[8]。

3.2 Bax是抑癌基因

Bax是Bcl-2同家族的成員，其作用是通過與Bcl-2的結(jié)合而使線粒體膜的通透性增高，細(xì)胞色素c從線粒體滲出到細(xì)胞漿，從而激活下游的“砍死酶”（caspase），導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。雖然有Bax作為抑癌基因的功能報(bào)道[9]，但更多的證據(jù)是其有促腫瘤作用，且其促腫瘤作用還能被Bcl-2抑制[10-11]。

3.3 Fas基因——抑癌基因？

號稱死亡受體的Fas/Apo1，在與其配體結(jié)合后被激活，從而啟動(dòng)外源性程序性死亡信號通路。有意思的是，這種信號誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡并不能抑制腫瘤的發(fā)生，卻反而讓腫瘤細(xì)胞更瘋狂地生長。而用siRNA 阻斷Fas的表達(dá)后，腫瘤的生長明顯受抑[12]。

4 免疫抑制癌癥

免疫抑制腫瘤——這還能有錯(cuò)？腫瘤的免疫治療不是正如火如荼，非常有效嗎？

免疫治療如火如荼，目前確實(shí)如此。但非常有效，就很難說了。腫瘤免疫是殺死腫瘤細(xì)胞，毫無疑問。但問題也正在于此。古語云：“道高一尺，魔高一丈?！币郧俺Ｒ墒欠裨摓椤澳Ц咭怀?，道高一丈”，后漸悟其真諦。道是降魔的，如道比魔高，魔自然無存。魔高于道，就如鼠一定比貓的繁殖力強(qiáng)一樣。免疫為道，腫瘤細(xì)胞為魔，腫瘤細(xì)胞怎樣才能生存呢？只有更快繁殖、轉(zhuǎn)移。全身殺腫瘤？那就全身轉(zhuǎn)移。結(jié)果是腫瘤全身轉(zhuǎn)移，遍地是魔。

上述只是比喻?？茖W(xué)原理能否講通呢？我們用“壽命與繁殖力的反向運(yùn)動(dòng)關(guān)系”來分析[1,13-14]。同一生物群體，壽命延長，其繁殖力減弱，反之則繁殖力增強(qiáng)[1,13-14]。腫瘤細(xì)胞部分被免疫殺死，平均壽命縮短，其繁殖必然增強(qiáng)。當(dāng)然這需要一定的調(diào)整時(shí)間。所以，免疫治療初始可以讓腫瘤縮小，而當(dāng)腫瘤細(xì)胞更快地繁殖反撲回來時(shí)，免疫治療必然無能為力。

其實(shí)，免疫反應(yīng)在本質(zhì)上就是炎癥。而炎癥是促腫瘤發(fā)展的，這本是世所公認(rèn)。腫瘤免疫的奠基人，Richmond Prehn教授一生堅(jiān)持認(rèn)為腫瘤的發(fā)生離不開免疫[15]，免疫促進(jìn)腫瘤發(fā)生。他自始至終提倡以抑制免疫來治療腫瘤[16]。

5 癌基因=抗凋亡+促增殖

近40多年腫瘤研究中最熱的詞莫過于癌基因。雖然直接定義癌基因有一定的困難，但至少有幾個(gè)公認(rèn)的屬性。一是促增殖，二是抗凋亡。反過來說，抑癌基因則是抑制增殖和促進(jìn)凋亡?？上н@兩個(gè)臉譜畫得有點(diǎn)沒譜。

如果一個(gè)基因能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖但同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，或者，抑制細(xì)胞的凋亡又抑制細(xì)胞增殖，那該是癌基因還是抑癌基因？前者如c-myc,后者如Bcl-2，都是與腫瘤關(guān)系密切的基因。

那么，有沒有上述那種集促增殖和抗凋亡，或者說抑增殖和促凋亡的功能于一體的“理想”基因呢？理性地講，這種基因并非“理想”，而是“妄想”，特別是后一種。我們試做一下思想實(shí)驗(yàn)。將一個(gè)能夠“促凋亡、抑增殖”的基因轉(zhuǎn)染到培養(yǎng)細(xì)胞中，這個(gè)基因一旦表達(dá)，細(xì)胞就死亡，還不能分裂增殖，我們?nèi)绾文軌蛞姷狡浔磉_(dá)呢？又如何能夠分離出具有這種功能的基因？進(jìn)一步講，這種功能上可謂“絕種基因”的基因，在自然選擇的過程中為什么沒有被淘汰？因而，從邏輯上看，這種基因不可能存在。

至于抑制凋亡又促進(jìn)增殖的基因理論上則是成立的。這種基因的作用是在細(xì)胞沒有衰老之前進(jìn)行分裂，開始下一個(gè)輪回。但應(yīng)該分清楚的是，這種抗凋亡并沒有讓細(xì)胞長壽。有一種讓細(xì)胞長壽的抗凋亡基因，如Bcl-2，則是抑制細(xì)胞的分裂繁殖。

6 結(jié)語

《道德經(jīng)》云：“反者道之動(dòng)?！痹诳茖W(xué)體系中，“反者”可理解為邏輯和實(shí)驗(yàn)、觀察等結(jié)果的悖論，而“道”是理論體系?？茖W(xué)中的悖論引發(fā)理論體系的變動(dòng)，既是歷史的經(jīng)驗(yàn)，也是邏輯的必然。本文列舉的幾個(gè)概念和理念的邏輯矛盾主要集中在生死的關(guān)系上。有人說，生命科學(xué)的核心命題就是“生死”二字。破解這些邏輯悖論或許需要正確理解“生死”的關(guān)系，在此之上構(gòu)筑新的理論體系。新理論將簡潔、有強(qiáng)大的解釋力和預(yù)見力，能夠引領(lǐng)腫瘤研究走向更為光明的未來。