劉林祥， 聶 源， 朱 萱

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 江西省消化疾病研究所， 南昌 330006

肝硬化失代償期往往并發(fā)多種致命并發(fā)癥，因此提升肝硬化患者的臨床管理對其預(yù)后極為重要。有研究[1]證實，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)在肝臟抗炎、抗纖維化、促進(jìn)再生方面有著積極的作用。在肝硬化食管靜脈曲張破裂出血患者中，PPI治療是標(biāo)準(zhǔn)療法[2]。我國肝硬化診治指南[3]推薦在出血患者中使用PPI，其余并發(fā)癥未常規(guī)推薦使用PPI。臨床上有46%～78%肝硬化患者接受過PPI治療，但近來有研究[4]發(fā)現(xiàn)，PPI的使用會增加部分并發(fā)癥的發(fā)生。因此，在肝硬化患者的臨床管理上，如何合理使用PPI藥物改善肝硬化患者的預(yù)后是非常值得關(guān)注的問題。

1 PPI與患者生存率

肝硬化患者往往死于肝硬化相關(guān)并發(fā)癥。在出血患者中，PPI的治療或者聯(lián)合內(nèi)鏡治療可降低患者的病死率已得到學(xué)界的認(rèn)可，但使用PPI與肝硬化患者總體生存率之間的關(guān)系依然值得探討。因為使用PPI后，即使是非肝硬化患者也會增加生存風(fēng)險，如并發(fā)肺炎或難辨梭狀芽胞桿菌結(jié)腸炎等[5]。一項前瞻性調(diào)查PPI治療與肝硬化患者總體生存率的研究[6]發(fā)現(xiàn)，PPI的使用是一個獨立的死亡預(yù)測因子(OR=2.330)，但研究者尚未找到PPI增加死亡風(fēng)險的機(jī)制。然而，另一項研究[7]的結(jié)論則相反，使用PPI組與未使用PPI組之間的生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，但與MELD評分相關(guān)，合并酒精性肝病是一個保護(hù)因素。綜上所述，肝硬化患者使用PPI應(yīng)謹(jǐn)慎考慮其潛在的不良影響，針對不同并發(fā)癥時臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)控PPI的使用適應(yīng)證。是否存在一個MELD截斷值來預(yù)測在非出血性并發(fā)癥患者中使用PPI藥物的預(yù)后，有待未來進(jìn)一步研究探索。

2 PPI與上消化道出血

肝硬化引發(fā)的上消化道出血是常見的危急重癥，病死率高達(dá)10%[8]，在此類患者中使用PPI的療效肯定。同時，限時進(jìn)行內(nèi)鏡檢查明確出血位置或進(jìn)行內(nèi)鏡下治療是必要的，而且PPI在內(nèi)鏡治療前、后的使用方案值得關(guān)注。一項納入2223例患者的Meta分析[9]指出，內(nèi)鏡前使用PPI可減少患者出現(xiàn)高危出血點或者需要內(nèi)鏡治療的風(fēng)險(OR=0.67)，但不能降低患者發(fā)生不良事件結(jié)局的概率，包括再出血、需要再次內(nèi)鏡治療和病死率。遺憾的是這項研究非特異性的納入出血患者，出血原因多樣，在外推至肝硬化所致上消化道出血患者時需謹(jǐn)慎。同時，另一項關(guān)注于肝硬化靜脈曲張破裂出血的Meta分析[10]提示，使用PPI療程>1個月時能夠降低內(nèi)鏡治療后的再出血率，達(dá)到預(yù)防或急救的目的。門靜脈高壓性胃病伴出血是肝硬化患者消化道出血第二大原因[3]。我國指南未推薦常規(guī)使用PPI藥物預(yù)防門靜脈高壓性胃病出血，但有研究[11]證實奧美拉唑可促進(jìn)門靜脈高壓小鼠胃潰瘍的愈合。靜脈破裂出血、潰瘍出血也在肝硬化患者中常見。在一項關(guān)于肝硬化急性靜脈破裂與消化性潰瘍出血患者預(yù)后的研究[12]中發(fā)現(xiàn)，使用一線治療(包括PPI藥物)，兩組的病死率無統(tǒng)計學(xué)差異。研究者認(rèn)為，肝硬化患者的死亡風(fēng)險主要與肝衰竭或者合并其他并發(fā)癥有關(guān)，很少死于出血的失控。

綜上所述，對于PPI用于肝硬化伴出血患者防止再出血時的效果，大多數(shù)既往研究給予了肯定，然而PPI對于出血后生存率的影響尚有爭議。在使用PPI控制出血發(fā)生的同時，應(yīng)遵守藥物使用適應(yīng)證。非出血事件對肝硬化患者預(yù)后的影響也需考慮。

3 PPI與自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)和感染

SBP是肝硬化的常見并發(fā)癥之一，許多研究[13-14]報道使用PPI藥物會增加腸道細(xì)菌移位與SBP的風(fēng)險。一項納入1198例肝硬化腹水患者的研究[15]發(fā)現(xiàn)，在第6、12個月時，使用PPI組與未使用PPI組感染的累計發(fā)生率分別為36.4% vs 25.1%、45.2% vs 37.7%(HR分別為1.45、1.20，P值分別為<0.05、>0.05)，但是不會影響感染后90 d的病死率，提示使用PPI會增加細(xì)菌感染的風(fēng)險，但不影響感染后的預(yù)后。Meta分析[16]結(jié)果顯示，使用PPI與SBP風(fēng)險相關(guān)(OR=1.77)，其中納入的觀察性研究和隨機(jī)對照試驗均表明，使用PPI與SBP的發(fā)生風(fēng)險存在因果關(guān)系。但另一項大型多中心、前瞻性研究[17]的結(jié)論與上述截然相反，研究發(fā)現(xiàn)使用與未使用PPI患者SBP的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，與既往研究[18]結(jié)論一致。因此，PPI的使用與SBP的發(fā)生風(fēng)險問題目前尚存爭議。筆者考慮上述研究截然不同的結(jié)論可能與患者所在的衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)衛(wèi)生服務(wù)的能力、使用不同種類的PPI對患者預(yù)后產(chǎn)生的影響、不同人群對PPI反應(yīng)的不同有關(guān)。相關(guān)領(lǐng)域仍需進(jìn)一步開展大規(guī)模、多中心研究，并針對不同人群、不同藥物的亞組分析。

4 PPI與肝性腦病(HE)

PPI導(dǎo)致的腸道菌群增殖過度與腸道內(nèi)細(xì)菌移位，可能增加肝硬化患者發(fā)生HE的發(fā)生率[4]。研究[19]發(fā)現(xiàn)，使用PPI組與未使用PPI組發(fā)生HE的OR為3.48，亞組分析結(jié)果顯示，使用PPI是發(fā)生HE的獨立影響因素。相關(guān)研究[20]也提示，即使在短期(7、14、28 d)內(nèi)，使用PPI仍然與HE的發(fā)生顯著相關(guān)，值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)除奧美拉唑和泮托拉唑以外，其他種類PPI均與HE風(fēng)險增加相關(guān)。但該研究為回顧性研究，相關(guān)結(jié)論仍需要進(jìn)一步研究證實。

行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)的肝硬化患者存在更易發(fā)生HE的解剖學(xué)因素。一項對TIPS術(shù)后肝硬化患者的研究[21]發(fā)現(xiàn)，在單變量回歸中，PPI的使用與新發(fā)或惡化的HE發(fā)生率相關(guān)(RR=3.34)，PPI劑量越高，HE發(fā)生率越高。Meta分析[22]結(jié)果顯示，在TIPS術(shù)后的肝硬化患者中，其PPI與HE的RR為3.09。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)將PPI用于合適的適應(yīng)證，即使對于使用過PPI的患者也應(yīng)該密切監(jiān)測其是否發(fā)生HE。

5 PPI與肝細(xì)胞癌(HCC)

既往研究[23-24]發(fā)現(xiàn)PPI會造成肝損傷，其機(jī)制可能是間接的：誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和產(chǎn)生活性氧等。也文獻(xiàn)[25]報道，蘭索拉唑?qū)κ蟮募毙愿螕p傷有保護(hù)作用。目前，PPI與肝損傷之間關(guān)系的研究有限，而PPI的使用與HCC的發(fā)生的關(guān)系研究備受關(guān)注。一項中國臺灣地區(qū)大樣本病例對照試驗[24]結(jié)果顯示，在非病毒性肝炎患者人群中，相對于非PPI的使用，PPI的使用與HCC的校正后OR為2.86，且HCC發(fā)生風(fēng)險程度與PPI的劑量相關(guān)。同時，研究者認(rèn)為PPI對肝細(xì)胞直接損傷導(dǎo)致的HCC是有限的，導(dǎo)致HCC的機(jī)制更可能是PPI導(dǎo)致的高胃泌素血癥。然而，另一項納入病毒性肝炎患者的相關(guān)研究[26]發(fā)現(xiàn)，PPI與HCC的發(fā)生風(fēng)險無關(guān)，亞組分析的結(jié)果仍然穩(wěn)定。Meta分析[27]結(jié)果顯示，PPI的使用與慢性肝病患者發(fā)生HCC和死亡的風(fēng)險增加有關(guān)，因此應(yīng)慎重考慮使用PPI。另一項Meta分析[28]認(rèn)為，由于研究數(shù)量有限，目前無法得出最終結(jié)論。綜上所述，PPI的使用與HCC的發(fā)生的關(guān)系目前尚存爭議，不同研究結(jié)論不一致的原因可能是對此并發(fā)癥的研究設(shè)計多為觀察性研究，存在較多未測量的混雜因素與難以避免的選擇偏倚。今后需要開展多中心、前瞻性隊列試驗，針對不同人群進(jìn)一步分析。

6 PPI與腸微生物組

PPI的使用導(dǎo)致HE、SBP的病理生理機(jī)制是基于PPI削弱胃酸屏障，從而導(dǎo)致肝硬化患者菌群多樣性降低，腸道通透性增加、移位和小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化并發(fā)癥和病死率增加[29]。腸微生物組失調(diào)導(dǎo)致致病細(xì)菌分類群和內(nèi)毒素移位至門靜脈和體循環(huán)，致使免疫系統(tǒng)功能障礙以及肝臟炎癥和損傷[30]。隨著新一代測序技術(shù)的發(fā)展，研究者對腸道菌群變化與肝硬化并發(fā)癥的關(guān)系建立了深刻的理解[31]。藥物攝入是影響腸內(nèi)微生物重要的驅(qū)動因素之一，一項基于人群的糞便微生物組測序研究[32]表明，PPI較他汀類藥物、抗生素、瀉藥和β受體阻滯劑，對腸內(nèi)微生物生態(tài)變化的影響更具相關(guān)性。而減少患者肝硬化并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)，改善患者預(yù)后，很大程度上依賴于對腸道微生物菌群的調(diào)節(jié)[33]。部分研究結(jié)論仍耐人尋味，有學(xué)者[34]證實PPI的使用對腸源性內(nèi)毒素的移位未見顯著影響。內(nèi)毒素主要源于腸內(nèi)微生物，使研究者愈發(fā)關(guān)注PPI的使用與SIBO的關(guān)系，但現(xiàn)有的文獻(xiàn)結(jié)論存在矛盾。一項Meta分析[35]顯示，SIBO風(fēng)險增加與PPI使用之間存在較強(qiáng)相關(guān)性(OR=1.71)，其納入研究在獲取菌群方式的方面存在差異，直接(小腸抽吸物培養(yǎng))檢測或間接(葡萄糖氫呼氣試驗)檢測SIBO，采用不同的檢測手段得出的結(jié)果也有些許不同：直接測試證實了PPI使用和SIBO之間的關(guān)聯(lián)[36]，而間接測試不能[37]。綜上所述，現(xiàn)有許多研究證實PPI可以改變腸內(nèi)微生物組，也無法排外由于菌群采樣方法學(xué)不同造成的研究結(jié)果差異。導(dǎo)致肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)制錯綜復(fù)雜，相互影響，PPI導(dǎo)致的菌群變化是并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制中的重要部分。

7 小結(jié)

PPI以其易于被接受的價格、出色的抑酸性能在臨床上被廣泛應(yīng)用，但其“濫用”可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥，且對患者預(yù)后帶來負(fù)面影響。掌握好PPI用藥原則，了解PPI可能帶來的并發(fā)癥風(fēng)險，積極改善因用藥引起的并發(fā)癥，上述3個方面在肝硬化患者臨床管理中至關(guān)重要。盡管目前不同研究對某些并發(fā)癥的解釋不同，但最終都把機(jī)制指向腸道菌群。腸道微生物組對肝硬化患者預(yù)后的影響未來仍是一個熱點研究方向，除了PPI對菌群的影響外，對消化系統(tǒng)中的器官、基因?qū)用娴淖饔靡灿写M(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉林祥負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；聶源參與收集文獻(xiàn)，指導(dǎo)撰寫文章；朱萱負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。