崔澤龍 張雪梅

作者單位：545005 廣西 柳州，廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院燒傷整形科 （崔澤龍），病理科 （張雪梅）

瘢痕是創(chuàng)面愈合過程中的必然產(chǎn)物，對(duì)創(chuàng)面愈合具有一定促進(jìn)作用，但瘢痕組織過度增生而形成的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩不僅會(huì)影響外觀，若其發(fā)生在功能部位還會(huì)影響局部功能［1］，特別是瘢痕疙瘩形成后可超出損傷區(qū)域生長且不會(huì)消退［2］，對(duì)患者的身心健康均造成了嚴(yán)重影響。目前，臨床治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的方法主要有局部按摩、硅膠貼片、激光、放射、冷凍、局部藥物注射等［3］，但尚無治療金標(biāo)準(zhǔn)，多采用多種療法聯(lián)合應(yīng)用予以治療。其中，局部藥物注射因操作簡便、見效較快等優(yōu)勢在臨床應(yīng)用較為廣泛，注射藥物以抗腫瘤類藥物5-氟尿嘧啶、平陽霉素，皮質(zhì)類固醇激素曲氨奈德，神經(jīng)毒素類藥物A型肉毒毒素為主［4-5］，且近年來大量臨床研究證實(shí)，局部注射A型肉毒毒素治療瘢痕療效顯著，不良反應(yīng)較少，安全性較高［6］。鑒于此，筆者于本研究中對(duì)A型肉毒毒素治療瘢痕的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為A型肉毒毒素的臨床治療提供幫助。

1 A型肉毒毒素治療瘢痕的作用機(jī)理

1.1 A型肉毒毒素可抑制瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖

近年來多項(xiàng)研究表明，A型肉毒毒素可抑制增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖，且對(duì)正常皮膚組織內(nèi)的成纖維細(xì)胞增殖無抑制作用［3］。體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，經(jīng)A型肉毒毒素處理過的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織內(nèi)處于有絲分裂G2-M期的成纖維細(xì)胞明顯減少［4］；經(jīng)不同濃度A型肉毒毒素處理增生性瘢痕和瘢痕疙瘩來源的成纖維細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，隨著A型肉毒毒素濃度的增加，成纖維細(xì)胞活力及其增殖能力明顯降低?？梢?，抑制成纖維細(xì)胞的分裂增殖可能是A型肉毒毒素抑制瘢痕增生的作用機(jī)制，具體分子生物學(xué)作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究探討。

1.2 A型肉毒毒素可促進(jìn)瘢痕組織內(nèi)膠原纖維的降解

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展與膠原纖維的過度產(chǎn)生與沉積密切相關(guān)，而A型肉毒毒素可調(diào)節(jié)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中膠原纖維的合成與降解［7］。 如 Liu DQ 等［8-9］的研究顯示， A 型肉毒毒素不但可減少增生性瘢痕組織內(nèi)膠原纖維的沉積，而且還可改變膠原纖維的形態(tài)；A型肉毒毒素可明顯降低瘢痕組織內(nèi)Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白的比例，且對(duì)Ⅰ型膠原蛋白的作用更為顯著。另外部分研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶 （matrix metallo proteinases，MMP）可促進(jìn)瘢痕重塑過程中膠原纖維的降解，其在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中的活性受到一定抑制可能是瘢痕過度增生的原因之一。而有研究學(xué)者指出，A型肉毒毒素可通過促進(jìn)MMP的表達(dá)，增強(qiáng)其活性而促進(jìn)瘢痕組織內(nèi)膠原纖維的降解［7］。

1.3 A型肉毒毒素可降低轉(zhuǎn)化生長因子β的活性

轉(zhuǎn)化生長因子β過度分泌引起的創(chuàng)面愈合早期肉芽組織過度增生與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成密切相關(guān)。相關(guān)研究顯示，Smad蛋白可在基因轉(zhuǎn)錄過程中抑制成纖維細(xì)胞形成膠原纖維，而轉(zhuǎn)化生長因子β的過度分泌會(huì)抑制Smad蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞趨化生長。近年來部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素能夠通過降低轉(zhuǎn)化生長因子β的活性抑制膠原纖維的產(chǎn)生，從而抑制瘢痕增生［4］。

1.4 A型肉毒毒素可降低創(chuàng)面周圍組織張力

創(chuàng)面周圍組織張力與增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的產(chǎn)生密切相關(guān)，創(chuàng)面周圍組織張力越大越容易產(chǎn)生瘢痕組織［10-11］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)面垂直方向的肌肉收縮可增加創(chuàng)面周圍組織張力，而A型肉毒毒素可阻止神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的釋放，從而使肌肉呈現(xiàn)麻痹性癱瘓狀態(tài)，減輕組織張力，且該作用可持續(xù)6個(gè)月左右［12-13］；肌成纖維細(xì)胞是創(chuàng)面攣縮的動(dòng)力來源，而A型肉毒毒素可阻止瘢痕組織來源的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到改善瘢痕增生的目的［14］。如 Gassner HG等［15］在縫合張力相近的創(chuàng)面內(nèi)分別注射A型肉毒毒素與生理鹽水并隨訪半年后發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素注射組患者瘢痕增生程度明顯低于生理鹽水注射組。

2 A型肉毒毒素治療瘢痕的現(xiàn)狀

2.1 A型肉毒毒素可減輕瘢痕瘙癢及疼痛

A型肉毒毒素瘢痕內(nèi)注射不但可降低瘢痕增生程度，而且還可減輕瘢痕增生部位疼痛、瘙癢、皮疹等癥狀［16-18］。 如 Carruthers A 等［19-20］在瘢痕疙瘩患者瘢痕局部注射A型肉毒毒素后發(fā)現(xiàn)，瘢痕部位瘙癢及疼痛癥狀以及瘢痕增生程度明顯減輕。且研究發(fā)現(xiàn)，A型肉毒毒素可阻止痛覺及瘙癢傳導(dǎo)通路中傳導(dǎo)介質(zhì)P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽 （calcitonin gene-related peptide，CGRP）等的釋放可能是其減輕瘢痕部位瘙癢及疼痛的作用機(jī)制［21］。另外部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，P物質(zhì)和CGRP還與MMP的釋放和成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)［22-23］，但具體作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步深入研究探討。

2.2 A型肉毒毒素可預(yù)防瘢痕復(fù)發(fā)

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在手術(shù)切除、激光去除或藥物注射等治療后仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)不同程度復(fù)發(fā)。近年來臨床研究證實(shí)，將A型肉毒毒素用藥時(shí)間適當(dāng)延長，每年注射3～4次，連續(xù)注射1～2年可有效預(yù)防瘢痕復(fù)發(fā)［24-25］，但長時(shí)間用藥可引發(fā)局部瘀血、腫脹、疼痛、注射點(diǎn)肉芽腫、非靶肌肉麻痹等不良反應(yīng)［26］。如何有效提高A型肉毒毒素在瘢痕治療中的應(yīng)用效果值得臨床進(jìn)一步深入研究探討。

3 小結(jié)

A型肉毒毒素可通過抑制瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖、促進(jìn)瘢痕組織內(nèi)膠原纖維降解、降低轉(zhuǎn)化生長因子β活性及創(chuàng)面周圍組織張力達(dá)到促進(jìn)瘢痕消退、減輕瘢痕瘙癢及疼痛、預(yù)防瘢痕復(fù)發(fā)等目的。然而，目前對(duì)A型肉毒毒素治療瘢痕的最佳劑量、最佳時(shí)機(jī)以及最佳聯(lián)合方法等相關(guān)內(nèi)容尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍需臨床進(jìn)一步深入研究探討。