張竹林，張麗貞，楊冠蕊，蘭文燕

急性心肌梗死(AMI)是危害性嚴(yán)重的心血管急癥，《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》指出2002年—2016年急性心肌梗死的死亡率總體仍呈上升態(tài)勢(shì)。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PPCI)是實(shí)現(xiàn)早期再灌注治療、提高病人生存率的最直接有效的手段[1]。研究顯示10%～40%的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流(no-reflow，NR)現(xiàn)象[2]，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后。替羅非班是一種高效、高選擇性的可逆性非肽類血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。近年來(lái)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥常用于急診PCI以預(yù)防冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流。比伐蘆定是一種直接凝血酶抑制劑，其半衰期較短，通過(guò)直接并特異性抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用，因其出血風(fēng)險(xiǎn)較低而廣泛應(yīng)用于臨床，目前已廣泛應(yīng)用于PCI圍術(shù)期抗栓治療。目前，對(duì)于STEMI病人PPCI術(shù)中無(wú)復(fù)流現(xiàn)象仍缺乏一致、有效的預(yù)防辦法。本研究旨在探討STEMI病人行PPCI時(shí)使用比伐蘆定抗凝聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班減少術(shù)中慢復(fù)流的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2019年12月因STEMI就診于山西省心血管病醫(yī)院行PPCI的病人200例。入選標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷為急性心肌梗死，包括發(fā)病12 h 內(nèi)(或發(fā)病12～24 h仍伴有胸痛或持續(xù)ST段抬高或新發(fā)左束支阻滯)的STEMI行急診PPCI病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周進(jìn)行過(guò)溶栓治療，或應(yīng)用肝素等抗凝藥物治療者；②近1個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性內(nèi)臟出血，或有嚴(yán)重外傷或行外科大手術(shù)者；③血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，存在出血傾向，或有凝血功能障礙疾病者；④嚴(yán)重肝、腎功能障礙[血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(GPT)>正常上限3倍，血清肌酐(Cr)>225 μmol/L]者；⑤有嚴(yán)重疾病壽命預(yù)計(jì)不足1年者；⑥肌酐清除率<30 mL/min。⑦因個(gè)人原因或冠狀動(dòng)脈病變情況未接受PCI治療者。將病人隨機(jī)分為3組，肝素組66例，比伐蘆定組68例，比伐蘆定加替羅非班組66例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 肝素組給予100 U/kg普通肝素靜脈注射，根據(jù)術(shù)中活化凝血時(shí)間調(diào)整應(yīng)用劑量。比伐蘆定組給予靜脈注射比伐蘆定0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)泵入至手術(shù)結(jié)束后，繼續(xù)以此劑量持續(xù)泵入至術(shù)后4 h。比伐蘆定加替羅非班組靜脈注射比伐蘆定0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)泵入至手術(shù)結(jié)束后，繼續(xù)以此劑量持續(xù)泵入至術(shù)后4 h，并在導(dǎo)絲或球囊通過(guò)病變處后給予冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注替羅非班(10 μg/kg)1～3 min內(nèi)注射完。術(shù)者術(shù)中根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變、血栓負(fù)荷情況決定是否使用血栓抽吸裝置。如出現(xiàn)無(wú)復(fù)流，術(shù)者可根據(jù)情況使用硝普鈉、尼可地爾或腺苷等藥物治療及對(duì)癥治療。

1.2.2 圍術(shù)期合并用藥 ①抗血小板聚集：所有病人術(shù)前給予負(fù)荷劑量的阿司匹300 mg，術(shù)后阿司匹林100 mg口服，每日1次。所有病人術(shù)前予以負(fù)荷劑量的氯吡格雷300 mg，術(shù)后給予氯吡格雷75 mg，每日1次；或者術(shù)前給予替格瑞洛180 mg頓服，術(shù)后90 mg口服，每日2次。②他汀類：所有病人給予阿托伐他汀鈣20 mg，每晚1片；或瑞舒伐他汀10 mg，每晚1片。③術(shù)后抗凝：所有病人PCI術(shù)后根據(jù)情況使用低分子肝素抗凝。④β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、螺內(nèi)酯根據(jù)指南，結(jié)合病人個(gè)體情況，逐漸加用。

1.3 觀察指標(biāo) 主要療效終點(diǎn)為PPCI術(shù)后校正后的心肌梗死溶栓治療(TIMI)幀數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)、TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC)。CTFC為造影劑達(dá)到冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端標(biāo)志終點(diǎn)所需記錄膠片的數(shù)目，較長(zhǎng)的左冠狀動(dòng)脈TIMI幀數(shù)除以1.7即獲得CTFC，是客觀、定量分析心外膜血流的連續(xù)性指標(biāo)。TMPFC采用造影成像幀數(shù)計(jì)數(shù)的方法定量評(píng)價(jià)心肌組織灌注水平。TMPFC第一幀定義為靶血管遠(yuǎn)段供血區(qū)心肌開始顯影時(shí)的幀數(shù)。測(cè)量TMPFC時(shí)，左前降支和左回旋支采用足側(cè)左前斜位，右冠狀動(dòng)脈采用頭側(cè)左前斜位。

次要終點(diǎn)為術(shù)后1個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件(MACE)，如死亡、再梗死、心力衰竭、靶血管重建發(fā)生情況。主要安全性終點(diǎn)為出血，符合術(shù)后1周內(nèi)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BRAC)出血標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2型及以上出血。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組性別、年齡、既往史、吸煙情況、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。3組Cr、血糖(GLU)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、左心室內(nèi)徑(LV)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，比伐蘆定加替羅非班組血漿腦鈉肽前體(pro-BNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值低于肝素組及比伐蘆定組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。3組冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果在罪犯血管、支架植入個(gè)數(shù)、血栓抽吸、門球時(shí)間、有無(wú)側(cè)支循環(huán)方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表1 3組臨床資料比較

表2 3組生化指標(biāo)、LV、LVEF比較(±s)

表3 3組冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較

2.2 3組PPCI術(shù)后CTFC、TMPFC比較 比伐蘆定加替羅非班組CTFC低于肝素組及比伐蘆定組(P<0.05)。比伐蘆定加替羅非班組TMPFC低于肝素組及比伐蘆定組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

2.3 3組MACE事件發(fā)生率比較 隨訪1個(gè)月，3組MACE事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5。

表4 3組PPCI術(shù)后CTFC、TMPFC比較(±s)

表5 3組MACE事件發(fā)生率比較 單位：例

3 討 論

PPCI是目前STEMI病人最有效的治療手段，能夠最快實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建，明顯提高病人的生存率，但冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象會(huì)嚴(yán)重影響病人預(yù)后，使病人心功能不全、惡性心律失常、心源性休克的發(fā)生率及病死率增加5～10倍[3]。冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流指PCI治療后在沒(méi)有任何痙攣或夾層的情況下再通心外膜冠狀動(dòng)脈心肌血流減少、心臟組織未能獲得正常灌流的現(xiàn)象，是STEMI病人PCI術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥。冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流是多因素引起的，其發(fā)生的機(jī)制包括：缺血損傷、再灌注損傷、遠(yuǎn)端微血管栓塞及微循環(huán)易感性，其中缺血再灌注損傷是冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的病理生理學(xué)核心[4]。冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流是中性粒細(xì)胞和血小板相互作用的復(fù)雜過(guò)程，可能會(huì)阻塞遠(yuǎn)端微循環(huán)，釋放氧自由基、蛋白酶，進(jìn)而造成內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞損傷[4]。多項(xiàng)研究顯示冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流發(fā)生后藥物治療效果不明顯，可能與微循環(huán)損傷的進(jìn)行性發(fā)展有關(guān)[4]。因此，冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的預(yù)防重于治療。預(yù)防冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的措施目前有機(jī)械性治療和藥物治療。機(jī)械性治療包括血栓抽吸、遠(yuǎn)端過(guò)濾裝置、缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后處理。藥物治療主要有血管擴(kuò)張劑及抗血小板聚集治療。多項(xiàng)研究顯示冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用溶栓藥物、血小板糖蛋白受體拮抗劑、腺苷、鈣離子拮抗劑、硝酸甘油、尼可地爾、硝普鈉、阿西單抗等藥物有助于預(yù)防冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流，但研究結(jié)果不一致。

替羅非班為血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，通過(guò)與血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，使其不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板聚集，替羅非班通過(guò)阻斷血小板聚集的最終共同通路，徹底抑制血小板聚集，停藥后血小板迅速恢復(fù)，不增加出血并發(fā)癥的發(fā)生率。研究顯示冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥可以有效阻止血小板激活，阻止冠狀動(dòng)脈內(nèi)微血栓形成，改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，而發(fā)揮預(yù)防無(wú)復(fù)流的作用[5]。大量研究顯示，PCI術(shù)中給予替羅非班可以提高治療效果，減輕并發(fā)癥的發(fā)生，改善病人預(yù)后[6]。楊新春等[7]研究顯示冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非班與靜脈內(nèi)應(yīng)用相比可以獲得更好的即刻造影結(jié)果，并能提高臨床預(yù)后，而并不增加出血事件及其他不良事件的發(fā)生。比伐蘆定是一種人工合成的抗凝血藥物，是水蛭素的20肽類似物，比伐蘆定直接抑制凝血酶的活性，從而抑制凝血酶所催化和誘導(dǎo)的反應(yīng)，其作用是可逆的，同時(shí)不易引起血小板減少，不影響已經(jīng)激活的血小板作用[8]，相比傳統(tǒng)藥物普通肝素，具有特異性、高效性和可逆性等特點(diǎn)，目前主要作為抗凝劑用于PCI。

梁振洋等[9]研究顯示，急性STEMI接受PPCI病人在靜脈應(yīng)用比伐蘆定進(jìn)行全身抗凝的情況下，給予預(yù)防性冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班對(duì)梗死相關(guān)動(dòng)脈支架植入術(shù)后發(fā)生無(wú)復(fù)流具有較好的預(yù)防作用，這與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，在病人行PPCI時(shí)給予比伐蘆定加替羅非班，CTFC、TMPFC均低于肝素組及比伐蘆定組(P<0.05)。術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用比伐蘆定加替羅非班組pro-BNP、CK-MB峰值低于肝素組及比伐蘆定組(P<0.05)，提示急性心肌梗死病人急診PCI術(shù)中采用比伐蘆定聯(lián)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予替羅非班能夠減少冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流現(xiàn)象，改善心肌灌注，減少并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率(P>0.05)，且隨訪1個(gè)月后3組病人MACE事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，PPCI術(shù)中無(wú)復(fù)流現(xiàn)象將影響病人預(yù)后，在急性心肌梗死病人PPCI術(shù)中給予比伐蘆定聯(lián)合替羅非班冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥可以減少冠狀動(dòng)脈慢復(fù)流現(xiàn)象，應(yīng)盡早恢復(fù)心肌血流再灌注，進(jìn)一步保護(hù)心功能，改善病人預(yù)后。