周守兵 劉 宇 劉 虎 李文娟 金 偉 胡丹丹 潘躍銀

乳腺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均位于女性癌癥之首。在乳腺癌中，15%～20%的患者人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)為陽(yáng)性[1]，Her-2陽(yáng)性乳腺癌具有一些臨床特點(diǎn)，例如惡性程度高，疾病進(jìn)展快，治療療效差，易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肝轉(zhuǎn)移大約占30%)。曲妥珠單抗是最重要的抗Her-2單克隆抗體之一，是治療Her-2陽(yáng)性乳腺癌的基石[2]。然而，幾乎所有靶向藥物都會(huì)發(fā)生耐藥，曲妥珠單抗也不例外。近年來(lái)，依據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)指南[3]，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗和抗體偶聯(lián)藥物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)已經(jīng)被分別應(yīng)用于Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線和二線治療，目前，在國(guó)內(nèi)這兩種靶向藥物仍未上市。本研究分析12例曲妥珠單抗耐藥后Her-2陽(yáng)性乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床數(shù)據(jù)，旨在進(jìn)一步考察不可逆的抗Her-2抑制劑吡咯替尼的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年4 月至2019 年3月期間中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)收治12例曲妥珠單抗耐藥乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料，均為女性，年齡30～60歲，平均46.6歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)確診的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評(píng)分[4]0～3分；熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測(cè)確診為Her-2陽(yáng)性；曲妥珠單抗治療后疾病進(jìn)展；年齡25～70歲；參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1的標(biāo)準(zhǔn)[5]，肝臟至少存在一個(gè)可測(cè)量病灶；分期參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟和美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)建立的國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在第二原發(fā)惡性腫瘤；嚴(yán)重的心血管疾?。蝗虢M前半年內(nèi)接受肝臟介入治療。12例患者均經(jīng)B超、CT、MRI或病理學(xué)聯(lián)合確診為肝轉(zhuǎn)移；既往接受以紫杉烷類和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化學(xué)治療；孕激素或/和雌激素受體陽(yáng)性者，均接受了內(nèi)分泌治療；其中8例患者接受了乳腺癌區(qū)域淋巴結(jié)放射治療；所有骨轉(zhuǎn)移患者均接受了局部放射治療。

1.2 治療方法 吡咯替尼聯(lián)合化學(xué)治療。2例患者口服吡咯替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180013，每片160 mg或80mg，400 mg/d)聯(lián)合復(fù)方環(huán)磷酰胺片(天津金世制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12021006，每片50 mg，3.0 mg/kg，連續(xù)服用14 d，休息14 d，28 d 為1個(gè)周期)；8例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)聯(lián)合卡培他濱(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133365，每片50 mg，每次1.5 g，2次/天，連續(xù)服用14 d，休息7 d，21 d為 1個(gè)周期)；1例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)聯(lián)合足葉乙甙膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10940003，每片50 mg，0.1 g/d，連續(xù)服用5 d，21 d為1個(gè)周期)；1例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)聯(lián)合靜脈滴注長(zhǎng)春瑞濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字X19990278，每支10 mg，25 mg/m2，第1天和第8天使用，21 d為 1個(gè)周期)。腹瀉治療：口服鹽酸洛哌丁胺(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910085，每粒2 mg，首劑加倍，以后2 mg/2 h，24 h小于8粒)、蒙脫石散(博福-益普生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000690，每次3 g，首劑加倍，3次/天)或酪酸梭菌二聯(lián)活菌(山東科興生物制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020014，每次0.5 g，2次/天)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照RECIST 1.1[7]中的相關(guān)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解(complete remission, CR)：目標(biāo)病灶徹底消失；部分緩解(partial remission, PR)：目標(biāo)病灶最大徑總和縮小30%以上；穩(wěn)定(stable disease，SD)：目標(biāo)病灶，縮小未達(dá)PR，增加未達(dá)PD；進(jìn)展(progressive disease，PD)：目標(biāo)病灶，增大≥20%，或產(chǎn)生新病灶。

1.4 觀察指標(biāo) 檢測(cè)并記錄所有患者治療期間谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，總膽紅素(total bilirubin，TBIL)，直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)；CA153，CA125，血清鐵蛋白(ferritin，F(xiàn)ERR)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)。腹瀉情況：依據(jù)腹瀉分級(jí)[6]，1級(jí)指稀水樣便<4次/天；2級(jí)指稀水樣便4～6次/天；3級(jí)指稀水樣便≥7次/天或需要靜脈補(bǔ)液治療；4級(jí)指存在血流動(dòng)力學(xué)改變，需要監(jiān)護(hù)治療。記錄所有患者腹瀉發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 12 例患者隨訪4個(gè)周期，每周期21或28 d，生存11例(91.7%)，死亡1例(服用吡咯替尼后3天，化療前死亡，死于腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致肝衰竭)。在隨訪過(guò)程中，11(91.7%)例患者均獲PR。2例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，姑息放療后，1例患者經(jīng)過(guò)吡咯替尼聯(lián)合化療治療1個(gè)周期后頭痛及嘔吐癥狀消失，2個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)PR；另1例患者經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后顱內(nèi)病灶也獲得PR。2例患者出現(xiàn)胸腰椎多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)吡咯替尼聯(lián)合化療2個(gè)周期后，骨痛癥狀消失。

2.2 觀察指標(biāo)變化 轉(zhuǎn)氨酶變化：經(jīng)過(guò)1個(gè)周期的吡咯替尼聯(lián)合化療后，8例患者ALT和AST均有不同程度的下降，3例患者ALT略有上升；經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后，11例患者血清ALT和AST均較前降低；4個(gè)周期后，8例患者血液ALT和AST降至正常值范圍，3例患者血液ALT和AST由治療前的正常值上限5倍下降至1.5倍。膽紅素變化：經(jīng)過(guò)1個(gè)周期的吡咯替尼聯(lián)合化療后，6例患者血液中TBIL和DBIL有不同程度的下降，5例患者TBIL略有上升；2個(gè)周期后，11例患者TBIL和DBIL均較治療前下降；4個(gè)周期后，7例患者TBIL降至正常值，4例患者DBIL較治療前降低，稍高于正常值。腫瘤標(biāo)志物變化：經(jīng)過(guò)1個(gè)周期的吡咯替尼聯(lián)合化療后，7例患者血液中CA153和FERR有不同程度的下降，CEA和CA125正常，4例患者CA153和FERR略有上升；2個(gè)周期后，11例患者FERR均下降，但仍高于正常值，CA153、CEA和CA125正常；4個(gè)周期后，11例患者FERR均恢復(fù)至正常值。

2.3 不良反應(yīng) 在第1個(gè)治療周期中，所有患者均發(fā)生了腹瀉。其中1級(jí)腹瀉11例，2級(jí)腹瀉1例。在第2個(gè)治療周期中，僅6例患者發(fā)生了1級(jí)腹瀉，其余患者未見(jiàn)腹瀉。在第3和第4個(gè)治療周期中，患者未再出現(xiàn)腹瀉，具有較好的耐受性。

3 討論

Her-2基因是位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的原癌基因，Her-2過(guò)表達(dá)意味著癌細(xì)胞浸潤(rùn)性強(qiáng)，對(duì)化療不敏感，同時(shí)也是患者預(yù)后危險(xiǎn)因素之一[9]。曲妥珠單抗是首個(gè)用于Her-2陽(yáng)性乳腺癌的靶向藥物，顯著提高了臨床治療療效。但在臨床實(shí)踐中，即使患者早期接受了其抗Her-2靶向治療，仍有部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，即意味著曲妥珠單抗耐藥。因此，如何尋找一種針對(duì)曲妥珠單抗耐藥后患者的有效治療方案顯得極其重要。

Her-2陽(yáng)性乳腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的治療主要包括全身治療和局部治療。根據(jù)本研究病例的治療特點(diǎn)，所有患者都經(jīng)歷了蒽環(huán)類、抗微管類或鉑類聯(lián)合曲妥珠單抗或拉帕替尼治療，病情進(jìn)展后接受吡咯替尼聯(lián)合化療的方案治療。11例獲得持續(xù)性緩解，臨床獲益率達(dá)91.7%(11/12)。ALT、AST、TBIL、DBIL和腫瘤標(biāo)志物均出現(xiàn)不同程度下降，部分患者恢復(fù)至正常。11例患者均出現(xiàn)了1～2級(jí)腹瀉，但未見(jiàn)2級(jí)以上的腹瀉，安全性良好。吡咯替尼聯(lián)合化療(卡培他濱/環(huán)磷酰胺)方案可能是治療Her-2陽(yáng)性乳腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的一個(gè)有效的方案。

吡咯替尼是一種不可逆的針對(duì)Her-2陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤的泛ErbB受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，主要作用于Her-1、Her-2和Her-4 3個(gè)靶點(diǎn)[10-11]。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在2018年8月被批準(zhǔn)用于蒽環(huán)類或紫衫類治療失敗的Her-2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[12]。在一項(xiàng)關(guān)于吡咯替尼單藥治療Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的I期臨床研究中，吡咯替尼單藥的有效率為50.0%，臨床獲益率為61.1%，亞組分析中，既往使用過(guò)曲妥珠單抗患者的客觀緩解率(objective remission rate, ORR)為33.3%，未使用過(guò)曲妥珠單抗患者ORR為83.3%[6]。一項(xiàng)關(guān)于吡咯替尼二線抗Her-2治療的多中心、隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究[13]發(fā)現(xiàn)，吡咯替尼對(duì)拉帕替尼的ORR和PFS分別為78.5%比57.1%和18.1個(gè)月比7.0個(gè)月，吡咯替尼在ORR和PFS方面有顯著優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，在Her-2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，肝臟是常見(jiàn)轉(zhuǎn)移臟器之一，曲妥珠單抗靶向治療耐藥后，多數(shù)肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及腫瘤標(biāo)志物水平升高，病情進(jìn)展快、死亡率高、預(yù)后差。泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼聯(lián)合化療可能為這類患者提供一個(gè)可選擇的治療方案。由于本文樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，有關(guān)吡咯替尼聯(lián)合化療的遠(yuǎn)期療效和安全性，還需大樣本長(zhǎng)時(shí)間的進(jìn)一步探索。