高麗，劉斌

作者單位：阜陽市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，安徽 阜陽236000

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界上死亡率最高的惡性腫瘤是肺癌［1］，我國(guó)肺癌2015年的新發(fā)病例數(shù)為73萬，其所致的死亡病例數(shù)為61萬［2］，手術(shù)、放療、化療、靶向治療是目前肺癌主要的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，凝血和纖溶活性與大多數(shù)惡性腫瘤密切相關(guān)［3］，目前血漿D-二聚體（D-dimer）檢測(cè)已被列為肺癌常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，其能否預(yù)測(cè)肺癌的預(yù)后及評(píng)價(jià)療效，臨床中最近有相關(guān)研究報(bào)道［4］。本研究對(duì)68例肺癌病人及34例健康對(duì)照組的血漿D-二聚體進(jìn)行檢測(cè)，以探討血漿D-二聚體水平與肺癌分期、病理類型、化療療效的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年1月至2019年1月阜陽市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科首次確診的肺癌病人68例，年齡（64.91±9.1）歲，范圍為32～83歲，其中男49例，女19例。所有病人均經(jīng)病理檢查確診為肺癌，經(jīng)含鉑雙藥方案進(jìn)行一線化療，且每例病人均完成2個(gè)周期化療后再進(jìn)行評(píng)估。排除嚴(yán)重心、肝、腎、感染性疾病，1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史、創(chuàng)傷史，及近期有服用抗凝藥物或（和）激素類史的病人。按照國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［5］，對(duì)納入的68例病人進(jìn)行TNM分期，其中I期1例，II期1例，Ⅲ期25例，Ⅳ期41例；68例病人根據(jù)不同病理結(jié)果，其中小細(xì)胞肺癌（SCLC）25例，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）43例。同時(shí)從同醫(yī)院體檢中心另選取34例健康體檢者作為健康對(duì)照組，其中男18例，女16例，年齡（61.79±12.89）歲，范圍為26～82歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.675，P＝0.055；t＝1.410，P＝0.162）。研究對(duì)象或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2血漿D-二聚體檢測(cè)方法①血漿制備：肺癌組病人化療前及化療2個(gè)周期結(jié)束后3周分別抽取空腹靜脈血2 mL。體檢當(dāng)天，健康對(duì)照組空腹抽取靜脈血2 mL。肺癌組及健康對(duì)照組的血標(biāo)本均按照抗凝劑與血1∶9的比例進(jìn)行配制，然后再以3 800 r/min離心10 min，分離出待檢測(cè)的血漿。②血漿D-二聚體檢測(cè)：使用免疫比濁法檢測(cè)血漿D-二聚體，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，使用的是日本希森美康產(chǎn)品有限公司的全自動(dòng)血液凝固分析儀Sysmex CS-5100及其配套試劑。③記錄分析結(jié)果，檢測(cè)結(jié)果的可報(bào)告區(qū)間：0.19～35.20 mg/L。

1.3療效評(píng)價(jià)采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），將化療效果分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、進(jìn)展（PD）、穩(wěn)定（SD），本研究將（CR+PR）組化劃分為化療有效組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1健康對(duì)照組與肺癌組化療前血漿D-二聚體比較健康對(duì)照組血漿D-二聚體水平低于肺癌組化療前的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.205（0.190，0.273）mg/L比0.630（0.298，1.370）mg/L，Z＝-5.570，P＜0.001］。

2.2健康對(duì)照組與肺癌組化療后血漿D-二聚體比較健康對(duì)照組血漿D-二聚體水平低于化療后的肺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.205（0.190，0.273）mg/L比0.715（0.413，1.113）mg/L，Z＝-6.602，P＜0.001］。

2.3肺癌組不同臨床分期D-二聚體水平比較（化療前）肺癌病人的D-二聚體水平與臨床分期有關(guān)，Ⅲ期肺癌病人D-二聚體含量低于IV期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.360（0.200，0.835）mg/L 比 0.840（0.420，2.335）mg/L，Z＝-3.062，P＝0.002］。

2.4肺癌組不同病理類型D-二聚體水平比較肺癌組D-二聚體水平與病理類型不相關(guān)，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.810（0.305，1.105）mg/L比0.610（0.290，1.760）mg/L，Z＝-0.407，P＝0.684］。

2.5化療有效組化療前后D-二聚體水平比較化療有效組（CR+PR）共47例，化療前D-二聚體水平高于化療后D-二聚體水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.810（0.360，1.680）mg/L比0.650（0.360，1.000）mg/L，Z＝-2.989，P＝0.003］。

2.6PD組化療前后D-二聚體水平比較進(jìn)展組（PD組）共19例，化療前D-二聚體水平低于化療后D-二聚體水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.470（0.240，1.030）mg/L比0.830（0.550，2.130）mg/L，Z＝-3.582，P＜0.001］。

3 討論

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡最主要的原因，且肺癌病人化療期間會(huì)產(chǎn)生多種癥狀群，給病人生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響［6］。根據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)（GLOBOCAN 2012），2012年全球新發(fā)肺癌人數(shù)182.5萬，占所有癌癥（不包括非黑色素瘤皮膚癌）發(fā)病人數(shù)的13.0%，由于約75%病人就診時(shí)已是肺癌晚期，故其5年生存率低于20%。因此，要提高病人的生存率就必須重視早期診斷和規(guī)范化治療，臨床上亟需一些簡(jiǎn)單、便攜生物標(biāo)記物對(duì)肺癌診斷及治療提供指導(dǎo)。血漿D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，為一個(gè)特異性的纖溶過程標(biāo)志物，對(duì)血栓形成具有很高的敏感性，可作為深靜脈血栓的特異性診斷指標(biāo)，常見于肺栓塞、下肢深靜脈血栓、感染［7］、手術(shù)后等，近幾年國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤如肺癌、胃腸道癌、鼻咽癌等［8-11］均出現(xiàn)D-二聚體增高現(xiàn)象，這與癌組織崩解、壞死、釋放促凝物質(zhì)有關(guān)。

本研究中，首診肺癌病人，化療前血漿D-二聚體含量較健康體檢者明顯升高，經(jīng)過化療后，不論化療效果是進(jìn)展還是緩解，肺癌病人D-二聚體較健康體檢者均明顯升高，提示肺癌病人體內(nèi)可能存在血液的高凝狀態(tài)，雖然經(jīng)過化療控制一部分癌細(xì)胞擴(kuò)散，但這種高凝狀態(tài)無法消除。既往研究發(fā)現(xiàn)，肺癌病人存在血液高凝狀態(tài)可能與肺癌干擾纖溶系統(tǒng)、分泌促進(jìn)凝血的物質(zhì)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）過表達(dá)等相關(guān)［12］。本研究還發(fā)現(xiàn)，肺癌病人血漿D-二聚體水平與臨床分期相關(guān)，臨床分期為Ⅳ期肺癌病人的血漿D-二聚體水平高于Ⅲ期肺癌病人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.002），說明肺癌病人臨床分期越晚，血漿D-二聚體含量越高，這與國(guó)內(nèi)繆敏等［8，13］研究結(jié)果是一致的，肺癌臨床分期越晚，凝血異常越嚴(yán)重，也預(yù)示著預(yù)后越差，可見血漿D-二聚體持續(xù)高水平可作為肺癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺癌的組織病理學(xué)分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌兩大類，其中，非小細(xì)胞肺癌最為常見，約占肺癌總發(fā)病率的85%，該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌化療前血漿D-二聚體水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.684），說明D-二聚體水平與病理類型無明顯相關(guān)性，無論小細(xì)胞肺癌還是非小細(xì)胞肺癌，D-二聚體水平均升高，與王會(huì)芳等［13］的研究一致。

本研究結(jié)果，肺癌組經(jīng)過2個(gè)周期含鉑雙藥一線化療后，評(píng)估療效為有效組（CR+PR）的病人血漿D-二聚體含量水平較化療前明顯下降（P＝0.003），與田文等［14］研究結(jié)果一致，考慮有效的化療使得病情好轉(zhuǎn)，原發(fā)灶縮小，腫瘤負(fù)荷減少，一定程度上改善了血液的高凝狀態(tài)，血栓的風(fēng)險(xiǎn)亦減少。但是化療后評(píng)估為進(jìn)展組（PD）的病人，血漿D-二聚體含量水平則較化療前明顯升高（P＜0.001），表明化療效果差的病人，體內(nèi)腫瘤負(fù)荷加重，分泌促凝血因子增多，血栓栓塞的危險(xiǎn)性增大，預(yù)后相對(duì)較差，因此，監(jiān)測(cè)肺癌病人化療前后血漿D-二聚體含量的變化，不僅可以評(píng)估肺癌病人的化療療效，另外也可以預(yù)測(cè)肺癌的病情進(jìn)展情況。

綜上所述，血漿D-二聚體含量雖然是血栓的特異性標(biāo)志物，但與肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、分期、化療效果、評(píng)估預(yù)后密切相關(guān)，分期越晚、化療效果越差、病情越重，血漿D-二聚體水平越高，且血漿D-二聚體含量的檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、方便、快速、價(jià)廉，靈敏度及特異度較高，臨床上容易獲取，在肺癌診斷、治療、判斷預(yù)后等方面中具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。