馬儷穎，鄒 霓

(1濱州醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256600；2濱州市人民醫(yī)院)

周期性發(fā)熱-阿弗他口炎-咽炎-頸淋巴結(jié)炎(PFAPA)綜合征是兒童自身炎癥性疾病(AUIDs)引起周期性發(fā)熱最常見(jiàn)的疾病，成人發(fā)病率低。該病與妊娠的相關(guān)性亦罕有研究，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)道一例PFAPA綜合征合并妊娠患者，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)知二者之間關(guān)系，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策。

1 臨床資料

患者女，30歲，因“反復(fù)發(fā)熱14年，再次發(fā)熱9 d”于2018年12月21日入院?；颊?4年前初始出現(xiàn)周期性發(fā)熱，發(fā)熱期每月持續(xù)4～5 d，體溫波動(dòng)于38℃～40℃，伴乏力，偶伴咽痛或口腔潰瘍發(fā)作。11年前4月中旬發(fā)熱期，因“化膿性扁桃體炎”實(shí)施“雙側(cè)扁桃體摘除術(shù)”，術(shù)后每月仍規(guī)律發(fā)熱，發(fā)熱期伴“雙側(cè)頜下淋巴結(jié)炎”，發(fā)熱間歇期淋巴結(jié)腫、痛消失；發(fā)熱期自服“對(duì)乙酰氨基酚、尼美舒利或布洛芬”等非甾體抗炎藥(NSAIDs)，可降低發(fā)熱程度，但未改變發(fā)熱病程；自初潮始，月經(jīng)周期規(guī)律，經(jīng)量適中。6年前患者因“意外妊娠”停止服用所有NSAIDs，妊娠至足月順產(chǎn)一健康男嬰，規(guī)律性發(fā)熱消失，僅于孕9周時(shí)出現(xiàn)1次低熱；分娩1個(gè)月后，周期性發(fā)熱再次發(fā)作，每月發(fā)熱期持續(xù)5～6 d。9 d前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，口服抗炎藥未緩解，遂來(lái)本院就診。既往發(fā)熱期無(wú)口干、眼干或脫發(fā)，無(wú)頭痛、胸痛、肌痛、腹痛或腹瀉，否認(rèn)結(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎或皮疹，眶周無(wú)水腫。入院體格檢查：體溫38.5℃，脈搏104次/min，呼吸頻率25次/min，血壓127/76 mmHg；神志清，精神差；全身皮膚無(wú)皮疹，結(jié)膜無(wú)出血，口腔無(wú)潰瘍，咽部充血；雙側(cè)下頜部均捫及腫大淋巴結(jié)，右側(cè)直徑約1.7 cm×0.6 cm，左側(cè)直徑1.3 cm×0.7 cm，壓痛陽(yáng)性、質(zhì)韌、界限清晰，甲狀腺無(wú)腫大；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心率104次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，移動(dòng)性濁音陰性；雙肩、肘、手、膝關(guān)節(jié)無(wú)紅腫，無(wú)壓痛，活動(dòng)自如。輔助檢查：白細(xì)胞11.56×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 9.83×109/L，中性粒細(xì)胞85%，血紅蛋白134 g/L，血小板321×109/L；尿常規(guī)與大便常規(guī)正常；甘油三脂 5.11 mmol/L，肝功能、腎功能、甲狀腺功能、全套腫瘤標(biāo)記物均正常；紅細(xì)胞沉降率(ESR) 27 mm/h，C反應(yīng)蛋白(CRP)17.13 mg/L；抗核抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗可溶性抗原、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、免疫球蛋白G、免疫球蛋白G4、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、補(bǔ)體3(C3)、補(bǔ)體4(C4)、抗鏈球菌溶血素“O”、類風(fēng)濕因子、HLA-B27、鐵蛋白和循環(huán)免疫復(fù)合物均處于正常范圍；EB病毒DNA測(cè)定、巨細(xì)胞病毒DNA測(cè)定、布魯氏菌抗體、γ-干擾素釋放試驗(yàn)、降鈣素原檢測(cè)均陰性；咽拭子與血培養(yǎng)陰性；心電圖、腹部彩超與胸部CT未見(jiàn)明顯異常?；颊呔芙^行基因檢測(cè)。初步診斷為：PFAPA綜合征。給予洛索洛芬鈉60 mg/次，2次/d，口服，治療3 d后體溫恢復(fù)正常，繼續(xù)觀察3 d未再發(fā)熱，患者出院。出院后1個(gè)月門診隨訪，仍周期性發(fā)熱，中度熱，伴乏力，余未訴明顯不適，口服NSAIDs控制病情。

2 討論

PFAPA綜合征是一種病因與發(fā)病機(jī)制尚未明確、多基因多因素的AUIDs病，多見(jiàn)于兒童，成人發(fā)病率極低。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有報(bào)道成人發(fā)病的PFAPA綜合征[1-3]。2017年有研究者提出最新成人(>16歲)PFAPA綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)律性反復(fù)發(fā)熱伴紅斑性咽炎和(或)頸部淋巴結(jié)炎；發(fā)熱期炎性反應(yīng)標(biāo)記物升高；發(fā)熱間期無(wú)任何癥狀；排除感染、自身免疫性和腫瘤性疾病，排除單基因與部分多基因遺傳病[4]。本例患者周期性發(fā)熱持續(xù)15年，發(fā)熱期曾發(fā)作咽炎、頸部淋巴結(jié)炎，發(fā)作間期無(wú)任何臨床癥狀，發(fā)熱期ESR增快、CRP升高，感染、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)等監(jiān)測(cè)指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，符合成人PFAPA綜合征臨床診斷。因患者未行基因檢測(cè)，家族性地中海熱、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征、高免疫球蛋白D綜合征、冷炎素相關(guān)周期性綜合征等單基因遺傳病與成人Still病等多基因病于基因水平未能鑒別。但此類單基因病臨床發(fā)熱特征多為發(fā)作性和復(fù)發(fā)性，非周期性，而成人Still病除周期性發(fā)熱外，常伴一過(guò)性多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，肝功能常受損[5-6]；本例患者臨床特征與所述疾病不相符合，可基本排除此類疾病。

盡管成人PFAPA綜合征逐漸被臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)，但該病與妊娠的相關(guān)性研究罕有，國(guó)外僅有1例個(gè)案報(bào)道[7]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本患者僅于孕7.5周發(fā)熱1次，余妊娠期周期性發(fā)熱消失，推測(cè)為對(duì)胎兒抗原免疫耐受，妊娠期母體輔助性T1與T2免疫細(xì)胞比例發(fā)生改變，降低免疫應(yīng)答程度，從而抑制自身炎癥性發(fā)熱。本例患者分娩1個(gè)月后病情復(fù)發(fā)，發(fā)作期較前有延長(zhǎng)，偶有超過(guò)7 d體溫仍不緩解，再次證實(shí)免疫反應(yīng)對(duì)成人PFAPA綜合征致病機(jī)制具有重要價(jià)值。

目前，PFAPA綜合征的治療策略仍未明確。有研究者證實(shí)，頓服或短程口服糖皮質(zhì)激素可有效控制發(fā)作期癥狀[1,3]，但20%～25%的患者發(fā)作間期縮短[8]。本患者因過(guò)度恐懼激素副作用，未行激素治療。NSAIDs已被證實(shí)對(duì)部分成人PFAPA綜合征患者有效[1]；本例患者妊娠前口服NSAIDs可減少發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，分娩后繼續(xù)應(yīng)用NSAIDs，但發(fā)作期較前延長(zhǎng)，提示NSAIDs對(duì)妊娠后復(fù)發(fā)周期性發(fā)熱效果不佳；對(duì)癥狀加重者，國(guó)外研究者證實(shí)秋水仙堿有效[1,7]，但國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道其治療無(wú)效[3]，權(quán)衡臨床療效與風(fēng)險(xiǎn)，該患者未啟用秋水仙堿治療。與相關(guān)報(bào)道一致，扁桃體切除對(duì)成人患者有效性受限[9]。

綜上所述，成人PFAPA綜合征患者可繼續(xù)妊娠，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育未受影響。此外，妊娠可抑制周期性發(fā)熱發(fā)作，但分娩后發(fā)熱期將延長(zhǎng)，NSAIDs療效下降；仍需大規(guī)模臨床研究探索成人PFAPA綜合征與妊娠的相關(guān)性，進(jìn)而指導(dǎo)臨床決策。