代欣玥 李艷玲 張菀桐

摘要 目的：采用Meta分析的方法，評價基于Pearson相關(guān)系數(shù)的功能性消化不良（FD）患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平與焦慮、抑郁的相關(guān)性。方法：分別在PubMed、The cochrane、EMbase、知網(wǎng)、CBM、維普和萬方數(shù)據(jù)庫中用計算機檢索有關(guān)于功能性消化不良患者IL-6水平和焦慮、抑郁相關(guān)性的病例對照研究，檢索的時間均從建庫開始截止至2019年12月。對檢索后的文獻(xiàn)進(jìn)行查重、篩選、資料提取并評估納入研究的偏倚風(fēng)險，整個過程由2位研究者獨立完成，并進(jìn)行交叉核對，最后Meta分析通過RevMan 5.3軟件來完成。結(jié)果：最終納入6個研究，方法學(xué)質(zhì)量中等偏高。Meta分析結(jié)果顯示，功能性消化不良患者IL-6水平與焦慮具有強正相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[summary r=0.72，95%CI（0.65，0.77），P<0.000 01];功能性消化不良患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關(guān)性，有統(tǒng)計學(xué)意義[summary r=0.83，95%CI（0.66，0.92），P<0.000 01]，亞組分析結(jié)果顯示：HAMD量表組：功能性消化不良患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[summary r=0.91，95%CI（0.18，0.99），P<0.000 01]，SDS量表組：功能性消化不良患者IL-6水平與抑郁具有強正相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[summary r=0.78，95%CI（0.64，0.87），P<0.000 01]。敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論：功能性消化不良患者IL-6水平與焦慮、抑郁具有強正相關(guān)性。但上述結(jié)論的可信性和科學(xué)性受到納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，存在有一定的局限性，故仍需開展更多的高質(zhì)量、大樣本原始研究以期進(jìn)一步驗證。

關(guān)鍵詞 功能性消化不良;抑郁;焦慮;白細(xì)胞介素-6;Meta分析;病例-對照研究

Abstract Objective：To evaluate the correlation between interleukin-6 （IL-6） levels and anxiety-depression in patients with functional dyspepsia （FD） based on Pearson correlation coefficient （Pearson correlation coefficient） using a meta-analysis.Methods：Controlled trails on the correlation between IL-6 level and anxiety-depression in patients with functional dyspepsia were retrieved by computer in PubMed，The Cochrane，EMbase，CNKI，CBM，VIP and Wanfang databases respectively.The retrieval time was from The beginning of database construction to December 2019.The retrieved literature was duplicate checked，screened，data extracted，and the bias risk of included studies was assessed.The whole process was completed by two researchers independently and cross-checked.Finally，the Meta analysis was completed by RevMan 5.3 software.Results：Six studies were finally included，and the methodological quality was moderately high.Meta-analysis results showed that il-6 level in patients with functional dyspepsia had a strong positive correlation with anxiety，and the difference was statistically significant [summary r=0.72，95%CI （0.65，0.77），P<0.000 01].Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had an extremely strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.83，95% CI （0.66，0.92），P<0.000 01]，subgroup analysis results showed that the HAMD scale groups：Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had an extremely strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.91，95% CI （0.18，0.99），P<0.000 01]，SDS scale groups：Level of IL-6 in patients with functional dyspepsia had strong positive correlation with depression，and the difference was statistically significant [summary r=0.78，95%CI （0.64，0.87），P<0.000 01].The sensitivity analysis showed that the results were stable.Conclusion：IL-6 level in patients with functional dyspepsia is strongly correlated with anxiety and depression.However，the credibility and scientificity of the above conclusions are limited by the quantity and quality of the included studies，and there are some limitations.Therefore，more high-quality，large-sample original studies are still needed for further verification.

Keywords Functional dyspepsia; Depression; Anxiety; Interleukin-6; Meta-analysis; Controlled trial

中圖分類號：R256.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.22.011

功能性消化不良（Functional Dyspepsia，F(xiàn)D）定義為癥狀起源于胃、十二指腸，但缺少可能導(dǎo)致上述癥狀的生化異常、組織結(jié)構(gòu)的一組臨床綜合征[1]。FD發(fā)病機制包括多種病理生理學(xué)機制，主要的相關(guān)因素包括胃腸動力障礙、胃酸分泌異常、胃腸道激素、幽門螺桿菌感染、內(nèi)臟高敏感性、精神、心理、基因等[2]。其中目前受到研究者們廣泛關(guān)注的為精神心理及基因因素。FD患者高達(dá)57.0% ～70.0%發(fā)生抑郁情緒[3]。精神心理因素與FD發(fā)病密切相關(guān)，F(xiàn)D患者通常合并有精神心理異常的情況，同時由于精神心理的異常反之也會加重患者的臨床癥狀[4]。FD癥狀的嚴(yán)重程度也受到抑郁、焦慮、恐懼等因素影響，因此，精神心理是FD發(fā)病的主要因素[5]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）作為一種炎性細(xì)胞因子參與機體的炎性反應(yīng)。IL-6可通過對胃腸道黏膜下層神經(jīng)元的激活，刺激胃腸蠕動和分泌，IL-6和胃腸功能存在有一定的相關(guān)性[6]。

抑郁障礙中的細(xì)胞因子假說提出[7]抑郁障礙是人體的一種精神神經(jīng)免疫性失調(diào)，它的發(fā)生可能是由于炎性反應(yīng)因子所導(dǎo)致的系列的免疫激活，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)功能出現(xiàn)紊亂。細(xì)胞因子為研究免疫炎性反應(yīng)系統(tǒng)的一種重要手段。臨床研究表明，免疫激活性疾病常伴隨有抑郁癥狀的發(fā)生，抑郁癥患者出現(xiàn)細(xì)胞因子水平增高的情況[8-10]。相關(guān)文獻(xiàn)提出IL-6與抑郁的發(fā)生具有較高的相關(guān)性，IL-6與抑郁癥呈明顯劑量-反應(yīng)關(guān)系[11]。近年來，關(guān)于FD患者的IL-6水平與焦慮、抑郁相關(guān)性研究越來越受到人們的關(guān)注，但是相關(guān)的原始研究存在樣本量較小的問題，且其最終的結(jié)論也不完全一致。故本研究對已公開發(fā)表的原始研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，探索FD病患IL-6水平與焦慮、抑郁的相關(guān)性，以期為FD的診斷、防治和預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 分別在PubMed、EMbase、The cochrane、知網(wǎng)、CBM、VIP和萬方數(shù)據(jù)庫中搜集有關(guān)FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁相關(guān)性的病例-對照研究，檢索日期定為從建庫開始直至2019年12月。通過手工檢索納入文章的參考文獻(xiàn)來對檢索結(jié)果進(jìn)行補充。英文檢索詞包括：functional dyspepsia、FD、dyspepsia、depression、tristimania、depressive state、anxiety、anxiety state、interleuki-6、IL-6等;中文檢索詞包括：FD、抑郁、焦慮、白細(xì)胞介素-6、IL-6等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 病例對照研究。

1.2.2 研究對象 已確診為FD患者，不限國籍、種族、年齡、性別。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 白細(xì)胞介素-6水平與焦慮、抑郁評分的相關(guān)關(guān)系，效益指標(biāo)為r值且數(shù)據(jù)完整。

1.2.4 語言 僅限為中、英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)報道或存在數(shù)據(jù)雷同等情況下只選擇最新最全的數(shù)據(jù);2）相關(guān)指標(biāo)不完整，且與作者聯(lián)系之后未獲得所需數(shù)據(jù)。

1.4 資料提取 利用Endnote軟件來對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取資料，整個過程均由兩位研究人員獨立的進(jìn)行，并進(jìn)行交叉核對，然后對納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，使用的為NOS量表[12-13]。主要提取的資料內(nèi)容包含：1）基本信息：包含第一作者姓名、發(fā)表年份、發(fā)表的雜志、研究對象類型、樣本量、研究對象中性別比例、焦慮抑郁評價工具等;2）偏移風(fēng)險評價中的關(guān)鍵要素;3）相關(guān)結(jié)局指標(biāo)和測量數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計分析 因為存在相關(guān)系數(shù)r不服從正態(tài)分布的情況，相關(guān)系數(shù)小于0.5的情況可能服從正態(tài)分布，反之大于0.5時不服從正態(tài)分布。故Fisher提出采用“Fisher′Z transformation”公式進(jìn)行相關(guān)系數(shù)r轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布變量Z的轉(zhuǎn)換[14]，而此項研究即為基于Pearson相關(guān)系數(shù)的meta分析，故可以采用“Fisher′Z transformation”公式對數(shù)據(jù)完成轉(zhuǎn)化，其操作公式為：①Fisher′Z=1/2ln[（1+r）/（1-r）]，②VZ=1/（n-3），③SE=√VZ，④Smmary r=（e2Z-1）/（e2Z+1）。

研究中統(tǒng)計學(xué)分析利用Revman5.3軟件進(jìn)行，數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換利用WPS軟件進(jìn)行計算。先按上圖中公式對相關(guān)系數(shù)r值進(jìn)行轉(zhuǎn)換，得到Fisher′Z值和標(biāo)準(zhǔn)誤（SE），再利用Revman 5.3軟件進(jìn)行倒方差法得出summary Fisher′Z值[15]，最后通過公式④得出相關(guān)系數(shù)的合并效應(yīng)值summary r，以此來評價FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁的相關(guān)性。變量的相關(guān)強度是通過相關(guān)系數(shù)r絕對值范圍判斷：極強相關(guān)表現(xiàn)為0.8～1.0之間;強相關(guān)為0.6～0.8之間;中等程度相關(guān)表現(xiàn)為0.4～0.6之間;弱相關(guān)為0.2～0.4之間;極弱相關(guān)或無相關(guān)顯示為0.0～0.2之間[16]。研究根據(jù)Revman 5.3軟件得出的summary Fisher′Z值及其95%CI為分析統(tǒng)計量，比較不同研究方法相關(guān)性結(jié)果，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性大小在異質(zhì)性研究I2中體現(xiàn)，無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性者為0，I2越大異質(zhì)性越大。隨機效應(yīng)模型適用于當(dāng)I2>50時，固定效應(yīng)模型適用于當(dāng)I2≤50則。對納入實驗的文獻(xiàn)根據(jù)焦慮、抑郁的評價工具進(jìn)行亞組分析，其準(zhǔn)確性和可信性通過敏感性分析來檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得文獻(xiàn)127篇，查重后剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余105篇，通過閱讀余下文獻(xiàn)的題目及摘要初步篩選后剩余14篇，在閱讀全文后排除8篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的6個研究[17-22]。

具體文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究的基本特征 納入研究的基本情況特征見表1。

2.2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 本項研究納入研究的類型是病例對照研究，故用NOS量表由2位研究者獨立的進(jìn)行偏倚風(fēng)險的評價。各個研究的質(zhì)量評價在0（最低質(zhì)量）到9（最高質(zhì)量）分之間，6分以上（包括6分）者為高質(zhì)量研究[23]，具體評價結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果及敏感性分析

2.3.1 FD患者焦慮與IL-6水平相關(guān)性 共納入4項[19-22]研究。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗后，確定使用固定效應(yīng)模型，Meta分析得出summary Fisher′Z值為0.90，95%CI為（0.78，1.30），P<0.000 01。見圖2。利用公式④將summary Fisher′Z值帶入，然后算出其相關(guān)系數(shù)的合并效應(yīng)值summary r等于0.72，95%CI為（0.65，0.77），提示FD患者IL-6水平與焦慮具有強正相關(guān)性，有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析的結(jié)果顯示，占權(quán)重最大的研究為李春儒等[22]研究，剔除此項研究后fisher′sZ值為0.85，95%CI為（0.85，1.00），結(jié)果仍無差異。逐個剔除單個研究后，發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定。見表3。

2.3.2 FD患者抑郁與IL-6水平相關(guān)性 共納入6項[17-22]研究，隨機效應(yīng)模型Meta分析得出summary Fisher′Z值為1.20，95%CI為（0.79，1.61），P<0.000 01。見圖3。將summary Fisher′Z值帶入公式④算出相關(guān)系數(shù)r的合并效應(yīng)值summary r等于0.83，95%CI為（0.66，0.92），提示FD患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關(guān)性，有統(tǒng)計學(xué)意義。通過敏感性分析，其中所占權(quán)重最大的研究為李春儒等[22]研究，剔除此項研究后fisher′sZ值為1.15，95%CI為（0.66，1.64），結(jié)果仍無差異。逐個剔除單個研究后，發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定。詳細(xì)信息見表4。按抑郁評分量表的不同就行亞組分析，結(jié)果HAMD量表組：summary Fisher′Z值為1.55，95%CI為（0.18，2.92），P<0.000 01，利用公式④帶入summary Fisher′Z值后算出相關(guān)系數(shù)的合并效應(yīng)值summary r等于0.91，95%CI為（0.18，0.99），提示用HAMD量表亞組FD患者IL-6水平與抑郁具有極強正相關(guān)性，有統(tǒng)計學(xué)意義;SDS量表組：summary Fisher′Z值為1.04，95%CI為（0.75，1.32），P<0.000 01，利用公式④帶入summary Fisher′Z值算出相關(guān)系數(shù)的合并效應(yīng)值summary r等于0.78，95%CI為（0.64，0.87），提示用SDS量表亞組FD患者IL-6水平與抑郁具有強正相關(guān)性，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 本研究納入的為病例對照研究，故采用NOS量表對納入文獻(xiàn)做質(zhì)量評價，評價結(jié)果分?jǐn)?shù)為5～8分，評價得分為6.5分。其中3篇得分為8分，質(zhì)量高[17-18，23]，另外3篇為5分，質(zhì)量較低[19-21]，總體質(zhì)量中等偏高[23]。評價條目中無應(yīng)答率均未報告，有3項研究設(shè)計及統(tǒng)計分析中缺乏對于觀察組與對照足的可比性的思考，其混雜因素較多，導(dǎo)致研究結(jié)果中可能存在偏移。提示在原始研究中需要嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)，考慮對照與觀察組的可比性，控制過程中存在的混雜因素，同時在研究過程中應(yīng)完整真實記錄，包括無應(yīng)答情況，使研究結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性和可信度得到一定程度的提高[19-21]。

3.2 FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁相關(guān)性 FD是以上腹痛、腹脹、早飽、噯氣等為主要表現(xiàn)，但排除消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變，的一組臨床綜合征，其發(fā)病率高，且逐漸趨向年輕化[24]。作為一種典型的身心疾病，腦腸軸的調(diào)節(jié)障礙的發(fā)病機制和FD與精神心理因素相互作用存在關(guān)聯(lián)性，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對異常刺激的處理和腦腸肽水平的異常[25]。目前認(rèn)為大腦的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)受各種環(huán)境應(yīng)激因子作用，經(jīng)過腦腸軸的雙向調(diào)節(jié)作用于胃腸道靶器官，從而影響胃腸道運動、感覺、分泌和免疫功能，使其發(fā)生變化，兩者互相作用和影響而表現(xiàn)為功能性胃腸病[26]。精神障礙與FD的發(fā)病作用有較高的共病率，國際上有一定的共識[27]與健康人比較，功能性胃腸病患者焦慮、抑郁評分顯著增高[28-29]。綜上可見，F(xiàn)D與焦慮抑郁之間互為影響，因此在FD患者的治療、預(yù)后部分都應(yīng)充分重視和關(guān)注焦慮、抑郁的情況。近年來，炎性因子IL-6在研究中顯示與胃腸道的炎性反應(yīng)存在一定的關(guān)聯(lián)性[20]。FD患者IL-6水平在多項研究中提出與焦慮抑郁的發(fā)生存在明顯明顯的關(guān)聯(lián)性，提示IL-6水平可能可作為FD患者焦慮、抑郁的一項預(yù)警及觀察指標(biāo)。本研究對過往相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價以提供更全面及更高等級的證據(jù)，結(jié)果顯示FD患者焦慮、抑郁與IL-6水平呈正相關(guān)，其中焦慮與IL-6水平呈強相關(guān)性，抑郁與IL-6水平呈極強正相關(guān)性，且敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)定。提示FD患者IL-6水平與焦慮、抑郁關(guān)系密切，可作為一種潛在標(biāo)志物以診斷和提示FD患者焦慮、抑郁的發(fā)生。

3.3 研究的局限性及展望 本項研究存在的局限性：1）納入原始研究較少，其包含的樣本量較小，研究質(zhì)量不高等問題，對于合并結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠及科學(xué)性可能具有一定的影響。2）陽性結(jié)果的研究更容易發(fā)表的原因可能導(dǎo)致納入的原始研究中缺失陰性結(jié)果，從而限制了本研究結(jié)果的可代表性及可推廣性[31]?？傊狙芯拷Y(jié)果提示FD患者IL-6水平與抑郁、焦慮具有強相關(guān)性，提示IL-6水平檢測或許可成為一種潛在標(biāo)志物來預(yù)示、診斷FD患者焦慮、抑郁的情況。同時也可作為提示FD患者在IL-6水平異常時提前關(guān)注心理狀況、起到提前預(yù)防、預(yù)警作用。但由于本研究存在的局限及不足之處，故上述結(jié)論是否準(zhǔn)確可信，仍需要開展更多大樣本、高質(zhì)量的原始研究以期進(jìn)一步驗證。

利益沖突：聲明本研究無任何利益沖突。

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（2020-02-05收稿 責(zé)任編輯：王明）