王思懿 李現(xiàn)想 劉宜周 杜 爽 葛 超 劉斯斯

河北北方學(xué)院藥學(xué)系，河北省神經(jīng)藥理學(xué)重點實驗室，張家口，075000，中國

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）是一種普遍的神經(jīng)退行性疾病，它最早是由德國一位叫愛羅斯·阿爾茲海默的精神科醫(yī)生描述后以自己的名字命名的［1］。據(jù)近期調(diào)查顯示，2016 年有4 000 萬人患病，其中中國占25%，平均每年增長30 萬例，預(yù)計到21 世紀(jì)中葉中國會突破3 000 萬人［2］。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，這種病的病例多發(fā)于老年或者老年前期，85 歲以上發(fā)病率最高，農(nóng)村多于城市，北方多于南方，女性多于男性［3］。如今伴隨著全球老齡化速度的加快，AD 已經(jīng)成為第四位導(dǎo)致人類死亡的主要疾病，位于心臟病、癌癥、腦卒中之后［4］，引起全球研究者的關(guān)注。

導(dǎo)致AD 的因素有很多都可以在我們生活中找到。首先，最根本和最主要的因素是年齡，年齡越大患病率越高，隨著年齡的增長，發(fā)病率也在增長。其次有遺傳因素，通過對于AD 患者家族基因的研究，發(fā)現(xiàn)了三個致病基因，即早老素1 基因、早老素2 基因和β淀粉樣前體蛋白基因［5］。此外，腦部缺血缺氧、腦部創(chuàng)傷、內(nèi)分泌失調(diào)以及中毒，個人文化程度不高，面臨很大壓力以及缺乏運動，微生物與微量元素的缺乏等可以導(dǎo)致AD的發(fā)生［6］。

AD 的病理特征表現(xiàn)為細(xì)胞外淀粉樣蛋白斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)，還有在患者體內(nèi)大量減少膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿與大量損失神經(jīng)元細(xì)胞等［7］。該疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前只存在許多假說β淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）沉積假說，tau 蛋白過度磷酸化假說，金屬離子代謝假說，膽堿能假說等［8］。但是單獨一個假說都無法周全的解釋AD 的病理特征，目前主要認(rèn)為是多種因素共同發(fā)揮作用才導(dǎo)致了這種疾病的發(fā)生。

經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，治療AD 應(yīng)用于臨床的藥物僅有五種，分別是膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors，ChEIs）：加蘭他敏（galantamine）、利斯的明（rivastigmine）、他克林（tacrine）、多奈哌齊（donepezil）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑美金剛（memantine）［9］。由于阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，這些藥物只能改善患者的臨床癥狀，不能從根本上解決。除了這幾種藥物還有其他藥物如以tau 和Aβ為靶點的藥物大部分處于臨床研究階段。

1 膽堿酯酶抑制劑

大腦中的一種神經(jīng)遞質(zhì)叫做乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），它可以傳遞神經(jīng)沖動，它的含量下降被認(rèn)為與AD 有關(guān)，在體內(nèi)的降解主要通過膽堿酯酶。膽堿能假說認(rèn)為AD 患者的臨床表現(xiàn)與膽堿能活性下降有關(guān)，AD 患者的認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域，如海馬、頂葉等都存在膽堿酯酶活性下降和乙酰膽堿合成、釋放、攝取等下降的現(xiàn)象［11］。據(jù)研究顯示也表明了AD 患者膽堿能存在缺陷，包括大腦投射膽堿能基底皮質(zhì)的減少、基底核膽堿能細(xì)胞體丟失和和大腦中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下降，其中海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)最為明顯［10］。所以，通過一定手段補(bǔ)充膽堿能的缺失，就能夠改善其認(rèn)知障礙。相應(yīng)的藥物有M 受體激動劑，N 受體激動劑，乙酰膽堿的合成前體和膽堿酯酶抑制劑等。臨床上最常用膽堿酯酶抑制劑來維持大腦內(nèi)乙酰膽堿的含量，它可以阻止乙酰膽堿酯酶發(fā)揮作用，使乙酰膽堿的水解減少，最終使突觸間乙酰膽堿含量提升，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)的同時促進(jìn)神經(jīng)元的再生和發(fā)育，進(jìn)而改善患者的癥狀。此外，膽堿酯酶活性部位分為三部分，分別是起催化作用的“谷底”底部、固定底物和乙酰膽堿作用的外周陰離子位點和與芳香基底物結(jié)合時起著重要作用的疏水性區(qū)域［12］。

1.1 加蘭他敏

加蘭他敏，1995 年由保加利亞議公司研發(fā)并在奧地利獲得批準(zhǔn)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑，也是第二代可逆性競爭性抗膽堿酯酶藥［13］。它也是一種生物堿，從石蒜科植物中提取，可用于早期AD 患者。它以高效低毒的優(yōu)勢而存在，其中，大腦中乙酰膽堿含量的升高是其主要作用。加蘭他敏通過與乙酰膽堿搶奪結(jié)合乙酰膽堿酯酶的位點，提高乙酰膽堿的含量。所以在腦中乙酰膽堿含量不多的部位也就是患處，它就可以發(fā)揮優(yōu)勢，更多結(jié)合乙酰膽堿酯酶，升高突觸內(nèi)乙酰膽堿含量，使突觸后神經(jīng)元功能得到改善，最終使患者認(rèn)知功能得到恢復(fù)［14］。它的優(yōu)勢在于只針對于膽堿能嚴(yán)重缺陷的腦區(qū)，膽堿能正常的區(qū)域沒有影響［15］。值得注意的是加蘭他敏是處方藥，必須由醫(yī)生根據(jù)病情開處方拿藥。它還有心動過緩、心力衰竭、食管穿孔、胃腸道出血、血小板減少等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

目前，臨床上常見的藥物制劑有氫溴酸加蘭他敏片（galanthamine hydrobromide tablets），白色片劑或薄膜衣片，除去包衣后顯白色，規(guī)格為4 mg 或8 mg，在使用過程中需要遮光密閉保存。它對于AD 患者的記憶、聯(lián)想以及人像回憶等能力均有提高，可改善患者腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙［16］。值得注意的是，對于心腦血管系統(tǒng)，胃腸道系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)存在病變的患者慎用。根據(jù)中國藥典，藥品鑒別為：在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間與對照品主峰的保留時間一致［17］。

1.2 利斯的明

利斯的明又名重酒石酸卡巴拉汀，是一種氨基甲酸類的膽堿酯酶抑制劑，也是第二代抗膽堿酯酶藥。目前，患者可以接觸到的劑型主要包括口服液、透皮貼劑和口服膠囊等。利斯的明可以用于治療輕、中、重度患者，改善患者的日常生活能力和認(rèn)知功能。據(jù)臨床研究顯示，它可以抑制膽堿酯酶的活性，尤其是在海馬區(qū)和皮層作用更加顯著，此外，還可以降低Aβ的聚集［18］，并且其對于膽堿酯酶的抑制作用可長達(dá)24 小時，屬于長效抑制劑。AD 患者越早使用利斯的明，治療效果越明顯，還有利斯的明可以增加腦血流量，防止缺血性損傷［19］，這對于合并血管危險因素的患者有好處。肝毒性不會發(fā)生在患者身上，原因在于此藥物不通過肝細(xì)胞色素p450 酶系代謝，但是也會不可避免出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

市面上可以看到利斯的明透皮貼劑（rivastigmine transdermal patch），本品為圓形貼劑，背襯層為米色，規(guī)格有4.6 mg 和9.5 mg。此藥物應(yīng)由對于AD 有經(jīng)驗的醫(yī)生治療和監(jiān)測。當(dāng)然它也會有惡心嘔吐等不良反應(yīng)。為提高生物利用度，要把它貼于上背或下背、上臂或胸部的清潔、干燥、無毛、無破損的皮膚處，且不會被貼身衣服摩擦掉落，不要應(yīng)用于發(fā)炎、發(fā)紅和有傷口的皮膚，對于肝功能損害的患者，要進(jìn)行密切監(jiān)測［20］。

1.3 他克林

他克林又名四氫氨基吖啶，是經(jīng)過FDA 批準(zhǔn)上市的第一個治療AD 的藥物，也是第一代可逆性抗膽堿酯酶藥［21］。它的特點是脂溶性強(qiáng)，可以透過血腦屏障，它不僅可以抑制降解乙酰膽堿的膽堿酯酶，提高乙酰膽堿的含量，還可以激動M 受體和N 受體從而增加患者認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域乙酰膽堿的釋放，同時提高葡萄糖在大腦的利用率，最終提高患者的認(rèn)知功能［22］。他克林治療AD 是從多個方面采取措施，多管齊下。但是它口服個體差異大，常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉和肝毒性等，且女性不良反應(yīng)高于男性。因其嚴(yán)重的肝毒性，應(yīng)用受到限制［23］。據(jù)調(diào)查顯示，他克林半衰期比較短，而且食物會影響藥效，所以在飯前服藥，且一天四次。目前，科研工作者在保證其療效的基礎(chǔ)上為降低它的肝毒性，主要進(jìn)行研究和改造其衍生物。

1.4 多奈哌齊

多奈哌齊又名1-芐基-4-［（5，6-二甲氧基茚滿酮-2-基）甲基］哌啶，是1996 年衛(wèi)才公司研發(fā)上市的第二個抗AD 的藥物，也是第二代可逆性抗膽堿酯酶藥，屬于芐基哌啶類化合物［24］。它被批準(zhǔn)用于治療輕度至重度的AD，對改善患者認(rèn)識外界事物的能力、精神上的障礙以及日常生活中自己照顧自己的能力有很好的療效，已成為一線用藥。因其安全有效性較好，在美國已獲得公認(rèn)。其結(jié)構(gòu)中氮原子相鄰的芐基可以與膽堿脂酶結(jié)合成復(fù)合物而發(fā)揮作用，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬回和皮質(zhì)中選擇性很高，并且對神經(jīng)元的保護(hù)作用也很強(qiáng)。據(jù)研究，多奈哌齊沒有明顯的外周膽堿能作用，副作用較小，因為它可以高選擇性的作用于乙酰膽堿酯酶，甚至是丁酰膽堿酯酶的1 250 倍［25］。而且多奈哌齊口服后吸收效果較好，與食物一同服用不影響它的藥效，沒有明顯肝臟毒性，有較長的半衰期，可以一日一次給藥。研究者通過分別給予患者他克林和多奈哌齊的臨床試驗，并對對照組和實驗組進(jìn)行簡易智力狀態(tài)檢查表（mini-mental state examiniation，MMSE）認(rèn)知功能評價，此表包括注意力、語言、即刻記憶等多個項目測試。最終得出結(jié)論對改善患者認(rèn)識外界環(huán)境的能力和提高患者生活質(zhì)量的能力，多奈哌齊較他克林效果更好，值得推廣［26］。當(dāng)然其也有嚴(yán)重的不良反應(yīng)如房室傳導(dǎo)阻滯、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速、心房顫動、心絞痛等。與其用藥它一樣需要遵循醫(yī)囑，哮喘或者是阻塞性肺病患者慎用。

現(xiàn)在市面上可以見到鹽酸多奈哌齊，其原料藥為類白色結(jié)晶性粉末或白色粉末，易溶于三氯甲烷，溶于水，微溶于乙醇［27］。不同制劑不同規(guī)格其療效存在差異，以片劑為例，它的規(guī)格分別有5 mg 和10 mg。此藥既可用于治療AD，又可以治療血管性癡呆。主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、耳鳴等。對于藥物鑒別，鹽酸多奈哌齊比較廣泛，光譜、色譜和化學(xué)鑒別都可以實現(xiàn)。對于藥品的鑒別，以紅外吸收光譜為例，本品吸收圖譜應(yīng)與對照品吸收圖譜一致［28］。

1.5 石杉堿甲

石杉堿甲（huperzine A）是中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的可逆性膽堿酯酶抑制劑［29］，很有藥用前途。它生物活性高分子小有較高的脂溶性可以透過血腦屏障，可以選擇性的抑制乙酰膽堿酯酶，從而提高突觸間隙的乙酰膽堿含量，進(jìn)而興奮神經(jīng)元的傳導(dǎo)［30］。此外，它也可以有效地刺激患者的記憶和學(xué)習(xí)的能力，經(jīng)過長時間的作用，可以顯著提高患者的認(rèn)知能力。動物實驗表明，石杉堿甲生物利用度很高，主要通過尿液形式排出體外。

可以查到得藥物制劑有石杉堿甲片（huperzine A tablets），白色片狀制劑，每片含藥物5 μg。需要在沒有光照且密閉的環(huán)境下，于陰涼干燥處保存。本品對于患者的記憶聯(lián)想和圖像回憶有提高的作用，對正常人的記憶能力也有增強(qiáng)的效果［31］。對于劑量大的患者可出現(xiàn)頭部眩暈、嘔吐、全身軟弱無力等。一般都可自行消失。對于藥品鑒別，在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰保留時間一致［32］。

2 NMDA 受體拮抗劑

NMDA 受體，谷氨酸受體中化學(xué)結(jié)構(gòu)為離子型受體的一個亞型，它不僅在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程起很大的作用，如神經(jīng)元的生存和神經(jīng)元樹突的調(diào)整，軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育以及參與突觸可塑性的形成等，而且在形成神經(jīng)元回路中也扮演重要的角色［33］。已知由谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性會引起鈣超載和線粒體功能障礙現(xiàn)象，最終一氧化碳的含量升高，可能對細(xì)胞不利，可能在細(xì)胞內(nèi)形成高濃度的氧化劑，導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡，同時提高正常背景噪音，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶形成受阻，最終誘發(fā)AD［34］。NMDA 受體拮抗劑可以阻斷這種異常神經(jīng)傳導(dǎo)和減緩記憶損傷，從而有效地預(yù)防神經(jīng)損傷和學(xué)習(xí)能力的下降。

美金剛（memantine）是在目前市面上可以買到的唯一NMDA 受體拮抗劑，也是被FDA 批準(zhǔn)的治療中、重度AD 的第一種藥物。美金剛是神經(jīng)保護(hù)類藥物，以其良好的安全性和耐受性著名，主要用于中、重度的患者，尤其是對于功能損害更為嚴(yán)重的患者，治療效果較好［35］。其機(jī)制與阻斷由于病理原因致使谷氨酸濃度升高而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷有關(guān)［36］，從而改善患者的病癥和提高其認(rèn)知功能。盡管美金剛為當(dāng)前治療中、重度阿爾茨海默癥的首選藥物［37］，但其也無法扭轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程，同為對癥下藥，僅改善患者的生存質(zhì)量。美金剛也是處方藥，醫(yī)生根據(jù)患者的病情開處方后，患者方可拿藥，不良反應(yīng)主要包括癲癇、高血壓、心動過速、抑郁、失眠等［38］。對于中、重度的AD 患者，美金剛可以與膽堿酯酶抑制劑合用，比單用對于癡呆癥和認(rèn)知功能障礙的患者的整體療效好，其中，美金剛和多奈哌齊的復(fù)方制劑已用于治療AD［39］。

在市面上可以找到鹽酸美金剛片，它為薄膜衣片，去除包衣后呈白色或者類白色，規(guī)格為10 mg?？煽崭故秤没蛘吲c食物同服，對于腎功能不全者要酌情考慮，癲癇患者或有警覺病史的患者慎用。其常見不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、便秘和高血壓［40］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，AD 起病隱匿，發(fā)展進(jìn)程快，發(fā)病機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)有治療藥物只能其改善其病癥或者延緩疾病進(jìn)程，不能從根本上扭轉(zhuǎn)病情或者治愈。所以采取新的治療方案成為治療AD 的研究熱點，該疾病領(lǐng)域藥物設(shè)計和藥效團(tuán)研究仍十分匱乏，新治療藥物的出現(xiàn)，也將有助于闡明AD 發(fā)病機(jī)制。