周珊珊，任婕 ，楊英捷

（1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院婦產(chǎn)科學(xué)2017 級在讀研究生，貴州 貴陽；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 貴陽；3 貴州省腫瘤醫(yī)院，貴州 貴陽）

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）的發(fā)生機(jī)制為活性內(nèi)膜組織在子宮內(nèi)膜正常生長位置以外的其他位置生長而形成的相應(yīng)的病癥，在育齡女性和絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率分別在3%-15%[1]、3%-5%[1]，為婦科疾病中發(fā)病率較高的良性病變，但是其具有浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等與惡性腫瘤相似的生物學(xué)特性，有惡變可能，但惡變率并不清楚。研究顯示，內(nèi)異癥中發(fā)生在卵巢位置的約占80%[2]。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者患有卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。臨床將內(nèi)異癥發(fā)生惡變導(dǎo)致的卵巢癌、內(nèi)異癥合并卵巢癌統(tǒng)稱為（endometriosisassociated ovarian cancer，EAOC）。大量的研究發(fā)現(xiàn)，與非內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌（non-EAOC）相比較，EAOC 的生物學(xué)特性更好，并且以子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌為主要的病理類型，該類卵巢癌能夠更早得以診斷，預(yù)后更好[3-6]。

1 內(nèi)異癥惡變的概率

根據(jù)Sampson 在1925 年提出的和Scott 在其基礎(chǔ)上補(bǔ)充的病理學(xué)診斷理論，診斷EAOC 需要同時(shí)滿足以下幾個(gè)條件：（1）同一病灶中同時(shí)存在異位內(nèi)膜組織和癌組織；（2）兩者的組織學(xué)上具有相關(guān)性；（3）將其他原發(fā)性腫瘤排除；（4）鏡下可見異位內(nèi)膜向惡性移行的組織學(xué)證據(jù)。但是卵巢癌中與以上要求完全符合的并不多。其原因主要有以下兩方面：一方面是由于受限于病理取材技術(shù)，病理科醫(yī)生對于與惡性腫瘤并存的內(nèi)異癥病灶組織存在漏報(bào)、漏診的可能。另一方面腫瘤組織迅速生長，可對其起源的子宮內(nèi)膜病變組織產(chǎn)生破壞。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示，僅有60%-80% 的EAOC 中有不典型內(nèi)異癥病灶組織。另外，內(nèi)異癥的確切發(fā)病率尚有待更多的研究進(jìn)行確定，不同的內(nèi)異癥篩選標(biāo)準(zhǔn)使內(nèi)異癥惡變率的統(tǒng)計(jì)存在差異。相關(guān)研究報(bào)道內(nèi)異癥惡變率大約處于0.14%-1.0%[7]。因此，在臨床工作中，內(nèi)異癥惡變率有可能比相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的更高。目前，報(bào)道的EAOC 患者中，內(nèi)異癥主要是接受臨床診斷、問卷調(diào)查、超聲和手術(shù)病理診斷，其中診斷金標(biāo)準(zhǔn)為手術(shù)及術(shù)后病理診斷。

2 EAOC 的病理特征

在子宮內(nèi)膜異位囊腫中，分子水平改變及細(xì)胞轉(zhuǎn)變的積累是通過不典型子宮內(nèi)膜病變、交界性腫瘤病變到惡性腫瘤而體現(xiàn)。不典型子宮內(nèi)膜異位病灶組織與EAOC 密切相關(guān)，被認(rèn)為是內(nèi)異癥的癌前病變，但其被作為EAOC 的臨床和病理的診斷依據(jù)目前尚存在爭議。在內(nèi)異癥相關(guān)上皮性卵巢癌中，不典型子宮內(nèi)膜異位病灶組織的發(fā)病率隨著病理類型的不同而不同[8]。

基于臨床、組織及分子學(xué)因素，上皮性卵巢癌有I 型、II型兩種。其中I 型進(jìn)展緩慢，包括低級別漿液性腫瘤、粘液性腫瘤、子宮內(nèi)膜樣腫瘤、惡性卵巢勃勒納氏腫瘤和透明細(xì)胞腫瘤。II 型卵巢癌具有更高的侵襲性，包括高級別漿液性腫瘤（中分化及低分化）、惡性混合性中胚層腫瘤（癌肉瘤）和未分化腫瘤。EAOC 的病理類型主要是I 型上皮性卵巢癌，主要包括透明細(xì)胞癌及子宮內(nèi)膜樣癌。有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜異位癥也許是I 型上皮性卵巢癌的癌前病變[9]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道卵巢勃勒納瘤與內(nèi)異癥惡變相關(guān)，病變類型包括勃勒型粘液性交界性腫瘤及漿液性交界性腫瘤[10]。在臨床工作中，內(nèi)異癥相關(guān)交界性卵巢腫瘤似乎很罕見。但是，內(nèi)異癥相關(guān)交界性卵巢腫瘤被認(rèn)為是內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌的一部分。

3 EAOC 在位內(nèi)膜的異常

相較于單純內(nèi)異癥，EAOC 合并在位內(nèi)膜異常的比例更高，二者差異顯著?？紤]其原因有：①高雌激素水平及孕激素抵抗；②病灶起源相關(guān)：研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜存在分子、基因及免疫學(xué)的異常，如致癌通路的激活、抑癌基因下調(diào)、基因突變、免疫耐受、免疫逃逸或主動(dòng)改造微環(huán)境中的免疫狀態(tài)等。何政星等[11]研究發(fā)現(xiàn)EAOC 在位內(nèi)膜異?；颊叩谋壤秊?6.7%，單純內(nèi)異位癥患者在位內(nèi)膜異常的比例為5.9%。研究報(bào)道約82.6%-92% 同時(shí)患卵巢和內(nèi)膜腫瘤的患者有完全相同的組織學(xué)級別[5]。與“經(jīng)血逆流”學(xué)說相結(jié)合，有學(xué)者提出EAOC 是否起源于在位子宮內(nèi)膜的異常。越來越多的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，EAOC 合并子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，這與高雌激素水平密切相關(guān)。

4 EAOC 發(fā)生的高危因素

研究報(bào)道口服避孕藥時(shí)間在10 年以上的女性，其發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)可以降低80%，輸卵管結(jié)扎術(shù)能降低30%-50%卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)，將內(nèi)異癥組織徹底清除或者將患側(cè)卵巢切除，則EAOC 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將明顯降低[10，12]，子宮全切術(shù)與EAOC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、孕產(chǎn)次、包塊大小及包塊內(nèi)結(jié)節(jié)、高雌、高雄激素是EAOC 發(fā)生的高危因素[7]。

諸多研究提示EAOC 的發(fā)生和年齡存在一定關(guān)系。EAOC 的發(fā)病年齡較non-EAOC 年輕，主要集中在40-55 歲[4,5,7]左右，49 歲以上[13]或45 歲以上的年齡與EAOC 的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，且隨著年齡的增大EAOC 的發(fā)病率增加。文獻(xiàn)報(bào)道，30-40 歲被確診為卵巢型內(nèi)異癥或有10-15 年較長病史的患者具有最高的卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)，分別為2.36、2.33 倍。目前，對于內(nèi)異癥患者發(fā)生惡變與絕經(jīng)狀態(tài)的關(guān)聯(lián)沒有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。經(jīng)過比較EAOC 和non-EAOC 患者，發(fā)現(xiàn)前者中以未絕經(jīng)女性居多。Kobayashi 等對6398 例卵巢型內(nèi)異癥患者進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)是內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)內(nèi)異癥患者惡變風(fēng)險(xiǎn)為未絕經(jīng)患者的3 倍。而Kadan Y 等[13]的研究沒有發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)和內(nèi)異癥惡變之間的關(guān)聯(lián)。由于絕經(jīng)后女性激素水平降低，內(nèi)異癥患者的異位內(nèi)膜應(yīng)當(dāng)發(fā)生退化，而不是進(jìn)展。因此，內(nèi)異癥在絕經(jīng)后發(fā)生或是絕經(jīng)后仍然持續(xù)存在，則提示惡變風(fēng)險(xiǎn)較大。另外，內(nèi)異癥和不孕有密切聯(lián)系，其機(jī)制可能是內(nèi)異癥導(dǎo)致患者盆腔微環(huán)境、免疫機(jī)制、解剖結(jié)構(gòu)、內(nèi)分泌功能等發(fā)生改變。分析內(nèi)異癥患者孕產(chǎn)史、惡變風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)多次孕產(chǎn)史患者的惡變風(fēng)險(xiǎn)更低。另外，雌激素水平高和惡變風(fēng)險(xiǎn)也有相關(guān)性，如初潮早、絕經(jīng)晚、肥胖及無孕激素拮抗的雌激素補(bǔ)充治療等。

5 EAOC 的評估指標(biāo)

血清CA125 值是臨床診斷及檢測內(nèi)異癥和卵巢癌的重要生化指標(biāo)。但觀察發(fā)現(xiàn)只有50% 的早期卵巢癌患者存在血清CA125 升高情況，內(nèi)異癥也會(huì)發(fā)生血清CA125 升高情況。研究發(fā)現(xiàn)，相較于non-EAOC 患者，EAOC 患者血清CA125 值更低，多數(shù)處于正常水平。血清CA125 不能作為診斷內(nèi)異癥惡變的特異性指標(biāo)，其風(fēng)險(xiǎn)評估臨界值為43-165KU/L[14]。Taniguchi F 等回顧性分析了33 例內(nèi)異癥相關(guān)卵巢患者的臨床特征，研究發(fā)現(xiàn)45.5%的患者CA125 值高于正常值的2 倍，42.4% 的患者CA125 值低于35U/ml。同樣在何政星等[11]研究發(fā)現(xiàn)EAOC 患者的中位血清CA125 水平為57.1KU/L，內(nèi)異癥組的中位血清CA125 水平為55.9KU/L。人附睪分泌蛋白E4(human epididymal secretory protein E4，HE4) 在正常卵巢組織中不表達(dá)，內(nèi)異癥患者中也無上調(diào)現(xiàn)象。研究證實(shí)，HE4 比CA125 診斷卵巢癌的特異性更高，尤其是在早期卵巢癌的診斷中參考價(jià)值較高，但是絕經(jīng)狀態(tài)與HE4 的敏感性有密切聯(lián)系。因此，有學(xué)者認(rèn)為，可以用HE4或基于血清CA125 和HE4 水平計(jì)算卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型（risk of ovarian malignancy algorithm,ROMA）作為觀察指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，早期卵巢癌診斷中，未絕經(jīng)女性的血清CA125指標(biāo)的敏感度沒有ROMA 或血清HE4 的敏感度高；絕經(jīng)女性中血清HE4 指標(biāo)的敏感度沒有ROMA 或血清CA125 高。該研究結(jié)果提示在未絕經(jīng)內(nèi)異癥患者中進(jìn)行惡變檢測，HE4指標(biāo)有一定價(jià)值，CA125 指標(biāo)在絕經(jīng)后內(nèi)異癥患者的惡變檢測中有參考價(jià)值，ROMA 能夠幫助區(qū)分以上兩種指標(biāo)檢測中的可疑情況。

6 EAOC 的臨床預(yù)后

臨床研究發(fā)現(xiàn)EAOC 較non-EAOC 的臨床分期更早、預(yù)后更好。Dinkelspiel HE 等[4]回顧性分析了139 例 卵巢上皮性癌患者的預(yù)后，研究報(bào)道EAOC 早期患者的比例更多（FIGOI+II 76vs30%），低級別病理類型的比例更高（51%VS29%），無疾病進(jìn)展生存期及總生存期更高。Park JY 等[15]回顧性分析了77 例非內(nèi)異位癥相關(guān)透明細(xì)胞樣上皮性卵巢癌與78 例內(nèi)異癥相關(guān)透明細(xì)胞樣上皮性卵巢癌的臨床病例特征及預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)與內(nèi)異癥相關(guān)透明細(xì)胞樣上皮性卵巢癌的早期患者的比例明顯高于對照組（FIGOI 77%VS58%）, 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低（4% vs 17%），5 年無疾病進(jìn)展存活期的患者比例更高（83% vs 51%），5 年生存期的患者比例更高(84% vs 54%）。EAOC 的這種特征與內(nèi)異癥本身有關(guān)。內(nèi)異癥常見的臨床癥狀為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交困難、不孕等，而此類病人會(huì)因病痛早期就診，并能發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌，以便及時(shí)治療，提升預(yù)后。另外EAOC 患者大多數(shù)較年輕，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，且病理類型大部分為低級別、高分化類型。研究報(bào)道在FIGOII-IV 期的卵巢癌患者中，內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌的5 年無疾病進(jìn)展存活期及5 年生存期（44%，49%）要高于非內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌（24%，19%），雖然這組數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這表明內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌對化療的反應(yīng)及潛在的生物學(xué)機(jī)制有所不同[15]。也許內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌的發(fā)病機(jī)制不同于非內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌，同時(shí)存在某種能提高預(yù)后的先天性因素。因此，有學(xué)者提出內(nèi)異癥是卵巢癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素[15]。

總之，卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，70%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，5 年生存率不足30%，早發(fā)現(xiàn)、早治療為改善預(yù)后的關(guān)鍵。雖然內(nèi)異癥的惡變率極低，但很多研究發(fā)現(xiàn)其與卵巢癌存在相關(guān)性，且其表現(xiàn)出了一種獨(dú)立的生物學(xué)特性，這種特性與環(huán)境、組織學(xué)、免疫及基因等因素有關(guān)[16]。但內(nèi)異癥惡變?nèi)鄙偬禺悩?biāo)志物，使得內(nèi)異癥臨床診療比較棘手。探索內(nèi)異癥惡變的臨床病理、高危因素及遺傳基因特征，有助于甄別惡變高危人群，更好地制定內(nèi)異癥患者臨床管理策略。