田笛，彭昊，韓麗英，徐慧

女性生殖系統(tǒng)原發(fā)性淋巴瘤（primary female genitalsystemlymphoma，PFGSL）是一種罕見的結(jié)外淋巴瘤，發(fā)生率僅占結(jié)外淋巴瘤的0.2%～1.1%，且大多數(shù)為侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）極為罕見[1]。子宮NKTCL侵襲性較高，早期診斷困難，誤診率高，預(yù)后難以預(yù)測[2]。噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴細(xì)胞增多癥，是一種免疫介導(dǎo)的致死性高炎癥反應(yīng)性疾病，其特征為巨噬細(xì)胞的全面激活，廣泛吞噬造血細(xì)胞[3]。HPS根據(jù)病因可分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS，其中繼發(fā)性HPS可繼發(fā)于炎性疾病、感染、惡性腫瘤等。淋巴瘤相關(guān)HPS約占繼發(fā)性HPS的40%～50%，最常見于結(jié)外NKTCL[3-4]?，F(xiàn)對(duì)1例子宮NKTCL合并HPS患者的病例資料進(jìn)行回顧，并總結(jié)其臨床和病理特征。

1 病例報(bào)告

患者 女，34歲，因不規(guī)則陰道出血2個(gè)月余，間斷發(fā)熱8 d，于2020年3月2日入院?；颊呓?個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血，量較多，偶有下腹痛，半個(gè)月前于外院行診刮術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)：分泌樣子宮內(nèi)膜，部分圓形細(xì)胞（間質(zhì)樣細(xì)胞）密集增生，有一定異型性。刮宮后癥狀無明顯緩解，于外院行盆腔磁共振成像（MRI）示：子宮腫塊，考慮惡性腫瘤可能，肌層明顯受累，盆腔及雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增多，部分腫大。肺部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）未見明顯異常。血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）2.03×109/L，血紅蛋白（Hb）73 g/L，肝酶輕度升高。治療效果不佳，并出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，遂轉(zhuǎn)入我院。既往史：剖宮產(chǎn)2次，余個(gè)人史及家族史無特殊。查體：體溫39.3℃，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大及壓痛，脾大平臍上四橫指。婦科檢查：陰道內(nèi)可見積血，無異味，子宮增大如妊娠3個(gè)月余，質(zhì)軟，壓痛（±），雙附件區(qū)未觸及明顯異常。婦科彩色超聲檢查示：子宮內(nèi)實(shí)質(zhì)占位性病變，為大小7.1cm×4.6cm×4.8cm的稍低回聲，邊界較清，內(nèi)回聲不均勻。腹部彩色超聲檢查示：脾大（厚5.5 cm，縱徑19.1 cm）。血常規(guī)檢查示：WBC 2.47×109/L，Hb 80 g/L。凝血功能大致正常。肝腎功能檢查示：肝酶、膽紅素及血清尿酸升高。腫瘤標(biāo)志物檢查示：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、人絨毛膜促性腺激素β亞單位（βhCG）、CA125、CA19-9、CA153 無異常?？购丝贵w譜均陰性。乙肝五項(xiàng)及術(shù)前四項(xiàng)（甲肝、丙肝、艾滋、梅毒）陰性?；颊呷朐汉蠓磸?fù)高熱，血培養(yǎng)及抗酸染色（痰）未見異常，復(fù)查肺部CT未見異常。因陰道出血病程較長，止血效果欠佳，遂開腹探查，術(shù)中見淡紅色腹水約50 mL，留取送檢。脾大（輕度），肝膽、大網(wǎng)膜、腹膜、腸管及闌尾表面光滑；子宮增大，質(zhì)軟，表面充血，子宮前壁與膀胱及腹膜致密粘連，子宮后壁光滑，雙側(cè)附件未見明顯異常。行盆腔粘連松解、全子宮及雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，剖視子宮可見：子宮增大，前后肌壁肥厚，肌層結(jié)構(gòu)完全消失，呈灰白色病變，宮腔寬大，未見正常子宮內(nèi)膜，宮腔內(nèi)壁呈腦回樣改變，見圖1（見封三）。術(shù)中送快速病理檢查示：子宮黏膜小圓形細(xì)胞腫瘤，淋巴瘤待排除，涂片查見中-重度異型細(xì)胞。術(shù)中診斷：子宮腫瘤（淋巴瘤可能）。與患者家屬溝通后，其要求不擴(kuò)大手術(shù)范圍，術(shù)畢，術(shù)中出血約400 mL。術(shù)后病理回報(bào)：子宮非霍奇金淋巴瘤（符合結(jié)外NKTCL），彌漫浸潤內(nèi)膜及肌壁，宮旁未見瘤組織；雙側(cè)輸卵管輕度充血；腹腔沖洗液未見惡性瘤細(xì)胞，見圖2和3（見封三）。免疫組織化學(xué)檢查示：LCA（+），ACT（-），Des（-），CD34（-），CK（-），CD20（-），CD3（+），CD30（-），ALK（-），EMA（-），Bcl-2（+），Bcl-6（-），CD10（-），CyclinD1（-），GrB（+），CD56（+），CD43（-），CD45RO（+），TDT（-），CD21（-），CD5（-），PAX5（-），CD15（-），CD4（-），CD8（-），Ki-67 陽性細(xì)胞數(shù)60%，EBER CISH（+）。

圖1 子宮大體標(biāo)本

圖2 HE染色鏡檢結(jié)果（×200）

圖3 EBER顯色原位雜交結(jié)果（×200）

患者術(shù)后持續(xù)發(fā)熱1周以上，日最高體溫均超過38.5℃，并于術(shù)后1周出現(xiàn)全身皮膚散在皮疹。復(fù)查血常規(guī)三系進(jìn)行性下降，凝血功能示血漿纖維蛋白原小于1.21 g/L，血清鐵蛋白＞865.6 μg/L，三酰甘油＞3.65 mmol/L，肝功能檢查示轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素進(jìn)行性增高，乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高，骨髓活檢見噬血細(xì)胞，診斷：子宮NKTCL合并HPS。給予抗炎、升血小板、升白細(xì)胞、輸血等對(duì)癥治療，因患者一般狀態(tài)差，未立即給予化療。病情無明顯好轉(zhuǎn)，患者要求轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，出院2周后死亡。

2 討論

2.1 流行病學(xué) NKTCL是少見的非霍奇金淋巴瘤亞型，主要是結(jié)外型，其發(fā)生與EB病毒（EBV）的感染有關(guān)[5]。在東亞及中南美洲的發(fā)病率明顯高于世界其他地區(qū)[6]，大多數(shù)NKTCL來源于NK細(xì)胞，通常發(fā)生在鼻腔和上呼吸道[7]。有研究顯示，PFGSL最常見的部位是卵巢（37%，中位年齡48歲），其次是宮頸（21.4%，中位年齡49歲）、子宮（16.5%，中位年齡67歲）、陰道（11.8%，中位年齡57歲）和外陰（8.8%，中位年齡69歲）[8]，另也有關(guān)于輸卵管相關(guān)病例的報(bào)道[9]。子宮NKTCL的發(fā)生率約占子宮惡性腫瘤的0.05%[10]，因其臨床極為罕見，其流行病學(xué)相關(guān)信息多來自于個(gè)案和小樣本文獻(xiàn)報(bào)道，且與生殖系統(tǒng)的其他惡性腫瘤難以鑒別，誤診率高。

HPS是一種罕見的危及生命的疾病，在歐洲國家年發(fā)病率約為1/80萬，可發(fā)生在各個(gè)年齡段，成人較多見，成人HPS中男女患病比例約為1∶7，平均發(fā)病年齡接近50歲[11]，常累及多器官、多系統(tǒng)且進(jìn)行性加重，伴免疫功能紊亂，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究顯示可能與1型輔助性T細(xì)胞（Th1）反應(yīng)引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴和嚴(yán)重炎癥相關(guān)[12]。HPS主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性，遺傳突變是兒童原發(fā)性HPS最常見的病因，成人通常因感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤而發(fā)生繼發(fā)性HPS，其中病毒感染是最常見的誘因，在亞洲國家以EBV為主[11]。在惡性腫瘤引起的繼發(fā)性HPS中，淋巴瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征最為常見，且預(yù)后最差，常累及外周T細(xì)胞或NK細(xì)胞系[13]。HPS也可以由疫苗接種、手術(shù)（脾切除術(shù)、心臟手術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、肝切除術(shù)和產(chǎn)后）、嚴(yán)重?zé)齻退幬铮òㄉ镏苿┑日T發(fā)。目前繼發(fā)于淋巴瘤的HPS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)可能與Toll途徑進(jìn)化保守信號(hào)介導(dǎo)因子（evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathways，ECSIT）基因V140A突變引起細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)[4]。

2.2 臨床表現(xiàn)及診斷 子宮NKTCL臨床癥狀可表現(xiàn)為發(fā)熱、腹痛、腹脹、盆腔包塊或陰道出血，彩色超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查可提示病變累及范圍，但由于其臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，因此幾乎所有患者都是通過手術(shù)或活檢后行病理檢查確診。有研究認(rèn)為相比于手術(shù)，穿刺活檢更適合用于診斷，因?yàn)槭中g(shù)有大出血等一系列不確定風(fēng)險(xiǎn)，而穿刺活檢能顯著降低這些風(fēng)險(xiǎn)且更便捷[14]，但穿刺獲得的組織可能包含較多壞死區(qū)域，增加診斷難度，易造成漏診、誤診，且穿刺路徑是否增加腫瘤種植、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究，故對(duì)此仍存爭議。目前子宮NKTCL的確診主要依賴于組織學(xué)形態(tài)特征和免疫組織化學(xué)、分子檢測等病理輔助檢查，其主要病理特征為腫瘤細(xì)胞常以血管為中心的浸潤性生長、破壞血管壁，伴有凝固性壞死和黏膜潰瘍形成。免疫表型多以CD56陽性，且表達(dá)細(xì)胞毒性分子粒酶B、穿孔素或TIA-1，同時(shí)EBV陽性[15]。

HPS以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要臨床表現(xiàn)，也可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮疹等[13]。其診斷依據(jù)國際組織細(xì)胞學(xué)會(huì)于1991年提出2004年更新的HPS診斷指南，但應(yīng)注意的是，該標(biāo)準(zhǔn)主要應(yīng)用于兒童原發(fā)性HPS，并不能完全適用于繼發(fā)性HPS[16]。目前沒有任何一個(gè)特異性指標(biāo)可以快速診斷HPS，在臨床工作中，對(duì)于不明原因的持續(xù)高熱和多器官受累為表現(xiàn)的患者應(yīng)高度懷疑HPS。

2.3 治療和預(yù)后 現(xiàn)階段子宮NKTCL暫無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，臨床以手術(shù)、化療、放療以及生物治療等單個(gè)或多個(gè)治療相結(jié)合的方式，治療方式取決于患者的年齡、是否有生育要求、臨床分期及病理類型。文獻(xiàn)報(bào)道的大多數(shù)患者均接受了手術(shù)治療，手術(shù)目的多為明確病理診斷或減輕腫瘤負(fù)荷，目前關(guān)于子宮NKTCL的手術(shù)范圍尚無共識(shí)。對(duì)于子宮NKTCL的患者，多采用手術(shù)后化療的治療方式，NKTCL對(duì)傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松（CHOP）方案不敏感，且存在多藥耐藥。隨著相關(guān)研究證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，現(xiàn)培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑（P-GEMOX）方案被列為治療結(jié)外NKTCL的一線方案，并列入美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，其臨床療效、安全性較為可觀，化療療程一般在4～6個(gè)周期為宜，完全緩解后宜再行2～3個(gè)療程鞏固療效[17]。但其治療效果存在個(gè)體差異，該方案的治療效果有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

子宮NKTCL預(yù)后差，據(jù)相關(guān)個(gè)案報(bào)道，1例41歲的患者在行子宮切除術(shù)后54 d（0.15年）死亡[18]，另1例在經(jīng)穿刺活檢確診后，接受了6個(gè)周期的依托泊苷+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+強(qiáng)的松（ECHOP）方案化療后死于疾病進(jìn)展和淋巴瘤相關(guān)的HPS[19]。

HPS臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查結(jié)果缺乏特異性，病因復(fù)雜，臨床罕見，易誤診誤治。2014年發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的一項(xiàng)研究指出，在成人HPS的治療上主要有3個(gè)重點(diǎn)：①根據(jù)具體情況應(yīng)給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療（重癥監(jiān)護(hù)、糾正全血細(xì)胞低、抗感染治療等）；②消除誘發(fā)HPS的誘因；③用免疫調(diào)節(jié)劑（如糖皮質(zhì)激素藥物、環(huán)孢素）和（或）細(xì)胞毒藥物（依托泊苷）抑制炎癥反應(yīng)及腫瘤細(xì)胞增殖，以及生物治療（利妥昔單抗、英夫利昔單抗、依那西普）等。在EBV感染相關(guān)的淋巴瘤相關(guān)HPS患者中，利妥昔單抗被認(rèn)為可能是一種補(bǔ)救治療選擇，但對(duì)于潛在病因不明的HPS，不推薦單獨(dú)應(yīng)用生物抑制劑治療[11]。此外，靜脈注射免疫球蛋白也被證實(shí)對(duì)于不同原因引起的成人HPS治療效果良好。繼發(fā)于惡性腫瘤的HPS，特別是淋巴瘤相關(guān)的HPS預(yù)后尤為不良,有研究顯示年齡＞30歲、高血清鐵蛋白、血小板重度減少、未接受依托泊苷治療及低白蛋白血癥也是HPS預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[20]。

綜上，子宮NKTCL合并HPS臨床極為罕見，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情兇險(xiǎn)，易誤診誤治。對(duì)該類疾病應(yīng)早期識(shí)別及診治，以期改善預(yù)后。