胡靜雯

（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，江蘇連云港222047）

0 引言

美沙酮是氨基酮類合成類阿片藥物，于1937年第二次世界大戰(zhàn)期間首次在德國生產(chǎn)。1947年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準將鹽酸美沙酮注射液用作鎮(zhèn)痛藥。美沙酮的鎮(zhèn)痛作用比嗎啡、哌替啶稍強，成癮性等副作用也相對較小，適用于各種原因引起的劇痛。美沙酮是半衰期最長的阿片類藥物，且是唯一同時具有μ阿片受體激動和NMDA受體拮抗特性的阿片類藥物。美沙酮不易產(chǎn)生耐受性、藥物依賴性低，20世紀60年代初期開始作為治療海洛因依賴脫毒和替代維持治療的藥物。

1 藥學(xué)概述

鹽酸美沙酮為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，分子量為345.91，解離常數(shù)為8.94（C21H27NO），分配系數(shù)為3.93（C21H27NO），最大吸收波長295 nm（C21H27NO）；可溶于水；易溶于乙醇和氯仿；幾乎不溶于乙醚和甘油。美沙酮可經(jīng)光化學(xué)產(chǎn)生羥基自由基，反應(yīng)速率常數(shù)為1.05×10-10cu cm/molec-sec at 25℃（est），需避光保存；由于缺乏相應(yīng)基團，美沙酮在環(huán)境條件下難以水解；美沙酮在pH＞6時會產(chǎn)生沉淀；美沙酮受熱分解為氮氧化物。

美沙酮是一個高度柔性分子，質(zhì)子化后氮原子上帶有正電荷，能與羰基氧原子上的孤對電子相互吸引，通過非共價鍵的相互作用可使之與哌替啶構(gòu)象相似。

美沙酮的合成可用二苯乙腈為原料，在氨基鈉或丁醇鉀催化下與2-氯-N，N-二甲基丙胺作用生成幾乎等量的2，2-二苯基-4-二甲胺基戊腈及異構(gòu)體2，2-二苯基-4-二甲胺基-3-甲基丁腈。二者經(jīng)與溴化乙基鎂進行Grignard反應(yīng)后，分別得到消旋的美沙酮和異美沙酮，最后進行分離。

美沙酮注射液與含有氨茶堿、氯化銨、異戊巴比妥、氯噻嗪鈉、苯妥英鈉、肝素鈉、甲氧西林鈉、呋喃妥因鈉、戊巴比妥鈉、苯巴比妥鈉、碳酸氫鈉和硫噴妥鈉等溶液存在物理或化學(xué)不相容性。

2 非臨床研究

2.1 藥理學(xué)

美沙酮可激動μ、δ阿片受體，有強效鎮(zhèn)痛作用，其效能為嗎啡的2～3倍，靜脈給藥起效快，持續(xù)時間長。美沙酮為消旋體，左旋體的鎮(zhèn)痛效力較右旋體強8～50倍［1］。右美沙酮還可拮抗NMDA受體，一方面可以翻轉(zhuǎn)對嗎啡的耐受使其成癮性較低，另一方面還被證明可以減少大鼠模型中的神經(jīng)性疼痛。美沙酮的鎮(zhèn)靜作用與嗎啡相似，但弱于嗎啡。單劑量引起的催眠作用輕于等劑量的嗎啡，但若反復(fù)應(yīng)用，可由于藥物蓄積引起明顯的鎮(zhèn)靜作用。美沙酮可用于肺癌晚期的難治性咳嗽，但作用時間長、易蓄積，不如嗎啡常用。美沙酮即使在完全黑暗的情況下也能引起瞳孔縮小，但并非病理性，在用藥過量情況下則由于缺氧可能出現(xiàn)瞳孔散大。在SD大鼠中，美沙酮可產(chǎn)生與嗎啡相似的心肌梗死面積縮小效應(yīng)，但弱于嗎啡，可能由δ阿片受體介導(dǎo)，心臟保護作用取決于心肌缺血的持續(xù)時間并可被納曲酮阻斷［2］。研究發(fā)現(xiàn)，美沙酮可通過激活半胱氨酸蛋白酶-9和半胱氨酸蛋白酶-3，下調(diào)Bcl-xL和X染色體相關(guān)凋亡抑制劑，裂解多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶，凋亡誘導(dǎo)和激活凋亡路徑，抑制白血病細胞增殖和誘導(dǎo)癌細胞死亡，克服了白血病細胞中的阿霉素耐藥、多藥耐藥和凋亡抑制劑［3］。

2.2 毒理學(xué)

大鼠腹腔注射美沙酮，美沙酮可經(jīng)由μ阿片受體引起呼吸抑制、低氧血癥和呼吸性酸中毒，呼吸抑制涉及降低呼吸中樞對二氧化碳增加和電刺激的反應(yīng)性。此過程亦受κ受體調(diào)節(jié)，美沙酮的呼吸抑制可被納洛酮、納曲酮所拮抗。急性暴露試驗中，美沙酮全身給藥可導(dǎo)致小鼠晶狀體前部迅速出現(xiàn)混濁，這種現(xiàn)象與嗎啡或哌替啶類似。亞慢性暴露試驗中，美沙酮可在SD大鼠中誘發(fā)痛覺過敏，停用后痛覺過敏消失。Fischer 344大鼠的致癌性評估顯示，雄性或雌性大鼠（人體每日口服劑量的1.3～2.3倍，兩年）并未有與給予美沙酮相關(guān)的腫瘤增加；B6C2F1小鼠中，采用15 mg/kg/天/兩年（人體每日口服劑量的0.6倍）給予美沙酮，雌性小鼠垂體腺瘤明顯增加。發(fā)育或生殖毒性試驗中，給予妊娠大鼠美沙酮可導(dǎo)致幼仔數(shù)量減少、活力降低、體重降低；在倉鼠中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管缺陷胎仔數(shù)量增加。美沙酮可使得催乳素、生長激素、皮質(zhì)酮分泌增加，血清促甲狀腺素水平降低。美沙酮在小鼠體內(nèi)顯形致死試驗和哺乳動物體內(nèi)精元染色體畸變試驗中呈陽性，在大腸桿菌DNA系統(tǒng)修復(fù)、克雷索氏菌和小鼠淋巴瘤正向突變試驗中均呈陽性［1］。靜脈注射美沙酮可呈劑量依賴性地降低小鼠的血糖。

美沙酮導(dǎo)致心律失常的因素可能包括抑制hERGK+通道［4］在內(nèi)的多種機制，其中右美沙酮可能起主要作用［5］；與經(jīng)典的局部麻醉藥（LA）受體位點相互作用以抑制Nav1.5通道，此種機制可能不具備立體特異性［6］。

3 臨床研究

3.1 藥代動力學(xué)

靜脈注射美沙酮約4 min起效［7］，血漿蛋白結(jié)合率約為60%～90%，廣泛分布于全身組織，可透過胎盤屏障，并分布進入乳汁。美沙酮主要在肝臟代謝為N-脫甲基及環(huán)化反應(yīng)，代謝產(chǎn)物無活性，代謝產(chǎn)物及美沙酮原形經(jīng)由糞便和尿排泄。美沙酮藥動學(xué)個體差異大，單次或重復(fù)多次給藥，藥動學(xué)的特征也有很大不同，消除半衰期變化很大（據(jù)報道變動范圍為15～60 h），單次給藥半衰期可超過18 h，重復(fù)給藥時，需要謹慎調(diào)整劑量。美沙酮會在脂肪組織中蓄積，半衰期與患者個體的脂肪比例有關(guān)。小劑量美沙酮（5～10 mg）的鎮(zhèn)痛半衰期比起消除半衰期短，可能導(dǎo)致患者給藥頻率增加和藥物蓄積。當(dāng)給予20 mg或更高劑量時，半衰期與鎮(zhèn)痛效果接近，約35 h。

美沙酮的處置具有立體選擇性，在兒童和成人中，血漿中的左美沙酮濃度更高，而其全身消除速度更快。美沙酮兒童和新生兒中的藥代動力學(xué)參數(shù)與成人相似。在健康志愿者中，右美沙酮的消除半衰期為（48±19）h、左美沙酮的消除半衰期為（34±14）h［8］。美沙酮的代謝差異還與肝藥酶遺傳差異性有關(guān)，CYP3A4代謝活性差異在個體之間可達到14倍，CYP3A4的表型顯著影響美沙酮的血藥濃度，弱代謝者美沙酮的血藥濃度為強代謝者的2倍。在中國健康人群中，CYP3A4*1G的攜帶者為37.0%，CYP3A4*18B攜帶者為30.8%，這兩種基因的攜帶者均會造成酶活性下降，從而導(dǎo)致美沙酮血藥濃度增加。CYP2B6基因是高度多態(tài)性的［9］，其中CYP2B6*6很重要，它普遍存在于非洲人、亞洲人（中國健康人群發(fā)生頻率18.4%）和西班牙裔中，CYP2B6*6攜帶者的靜脈和口服R-和S-美沙酮代謝顯著降低，而另一個不太常見的CYP2B6*4攜帶者中靜脈和口服R-和S-美沙酮代謝也會顯著降低，不僅如此，CYP2B6*6導(dǎo)致的代謝延緩，還會導(dǎo)致QT間期延長的個體差異。因此臨床使用美沙酮時，根據(jù)CYP2B6的基因型進行個體化治療，不僅可以提高療效，而且有利于降低心律失常及猝死的風(fēng)險。除了CYP2B6，CYP2D6的表型對美沙酮的代謝也有影響，CYP2D6*4攜帶者具有更高的美沙酮血藥濃度，但我國人群中發(fā)生頻率很低。發(fā)生頻率較高的是CYP2D6*2和CYP2D6*10，兩種基因攜帶者在中國健康人群中發(fā)生頻率約為14.0%和49.0%，其中CYP2D6*2攜帶者的酶活性正常不影響美沙酮代謝，CYP2D6*10攜帶者酶活性下降導(dǎo)致美沙酮代謝降低。

使尿液酸化或堿化的藥物會影響美沙酮的藥動學(xué)，酸性pH時機體清除率增加，堿性pH時機體清除率降低。

從目前遺傳藥理學(xué)的研究結(jié)果看，CYP3A4、CYP2D6、CYP2B6、P糖蛋白和μ阿片受體的遺傳變異在美沙酮個體差異中發(fā)揮著較為重要的作用，導(dǎo)致美沙酮反應(yīng)個體差異的原因是多個基因共同影響的結(jié)果，在個體化給藥時需要考慮多個基因多種變異情況。

3.2 有效性

對于肝腎功能不全，嚴重的神經(jīng)性疼痛或其他阿片類藥物難以治療的患者，美沙酮可能是首選的阿片類藥物。

1982年，Gourlay等首次報道了單劑量美沙酮在手術(shù)中的應(yīng)用。在接受大型手術(shù)的住院病人中已證實，術(shù)中使用長效阿片類藥物美沙酮的鎮(zhèn)痛效果要好于重復(fù)劑量的短效阿片類藥物，并可進一步減少阿片類藥物的需求［10］。在上腹部切開術(shù)患者中（20 mg vs 20 mg嗎啡），美沙酮術(shù)后的阿片類藥物需求量低（12±8 vs 41±14 mg）；在復(fù)雜的脊柱手術(shù)中，接受術(shù)中美沙酮（0.2 mg/kg）與舒芬太尼輸注的患者相比，患者術(shù)后阿片類藥物的需求降低了50%；在脊柱融合術(shù)中，與氫嗎啡酮相比，美沙酮（0.2 mg/kg）降低了術(shù)后72 h阿片類藥物的總需求量。在心臟外科手術(shù)中，與芬太尼相比，術(shù)中美沙酮（0.3 mg/kg）降低了術(shù)后72 h阿片類藥物的總需求量。術(shù)后30天的隨訪中，一些次要結(jié)果也顯示了與短期阿片類藥物相比，接受美沙酮治療的患者（當(dāng)量嗎啡）也有明顯改善，術(shù)后30天消耗的阿片類藥物總量明顯減少［9］。美沙酮的最低有效濃度可能因手術(shù)程序而異，范圍為0.1～0.3 mg/kg。Berde等［10］綜述了美沙酮的術(shù)中應(yīng)用，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，在接受美沙酮治療的脊柱手術(shù)患者術(shù)后的前3個月疼痛減輕，阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求較少，咳嗽和運動引起的背痛評分降低，對睡眠的干擾較?。恍呐K外科手術(shù)患者在術(shù)后1個月內(nèi)周疼痛發(fā)作頻率較芬太尼組更低。由于術(shù)后1～3天的患者高疼痛評分有60%將發(fā)展為慢性術(shù)后痛（術(shù)后至少3個月的持續(xù)存在的疼痛），所以美沙酮長達72 h的持續(xù)鎮(zhèn)痛管理有助于預(yù)防相應(yīng)的術(shù)后急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)化。

在血管閉塞性發(fā)作引起鐮狀細胞病（SCD）兒童和成人疼痛治療中，常用嗎啡作為阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但它并非最佳選擇，因為在SCD患者中嗎啡具有更高的清除率和更短的半衰期［11］，從而使得鎮(zhèn)痛劑量可能需要增加，嗎啡在SCD中的使用還與急性胸腔綜合征風(fēng)險增加有關(guān)。以上種種因素導(dǎo)致嗎啡用量可能不足，造成60%～70%的患者會繼續(xù)遭受劇烈疼痛。而美沙酮在SCD中則可能比嗎啡更有優(yōu)勢，包括起效更快（美沙酮5 min vs嗎啡1.5～2 h）、消除半衰期（右旋美沙酮（48±19）h/左旋美沙酮（34±14）h vs嗎啡2～3 h）和作用持續(xù)時間更長。此外，SCD患者有10%～20%腎功能不全，需要有針對性地調(diào)整嗎啡劑量，然而美沙酮代謝產(chǎn)物為非活性代謝產(chǎn)物，腎功能不全患者無須調(diào)整劑量。目前常在老年SCD患者中使用美沙酮。

美沙酮是唯一兼具μ阿片受體激動劑和NMDA受體拮抗劑特性的阿片類藥物，使得其可能相對于其他阿片類藥物具有優(yōu)勢。但在神經(jīng)痛領(lǐng)域本身，美沙酮的臨床應(yīng)用尚缺乏足夠經(jīng)驗和證據(jù)。盡管隨機對照試驗的證據(jù)基礎(chǔ)還很少，美沙酮已用于不能耐受其他阿片類藥物的癌癥疼痛患者的治療。美沙酮可在姑息患者中使用。

3.3 安全性

美沙酮的主要危害是呼吸抑制，其次是全身性低血壓，患者還可發(fā)生呼吸停止、休克、心臟驟停和死亡。美沙酮術(shù)中使用導(dǎo)致呼吸抑制和低氧血癥較普遍，但易于控制［12］。

美沙酮在高劑量下，或長期使用以及與其他藥物合用時（尤其是接受美沙酮維持治療的人中），QT間期延長和TdP的風(fēng)險增加［13］。根據(jù)美國一項研究統(tǒng)計［14］，1997—2011年，共有3 331 270例FAERS病例（自愿報告），其中11 015例涉及鹽酸美沙酮。在與美沙酮有關(guān)的不良事件中，1 646例（14.9%）涉及室性心律不齊或心臟驟停，379例（3.4%）涉及QTc延長或扭轉(zhuǎn)尖端。2002年之后，室性心律不齊或心臟驟停是與美沙酮相關(guān)的最常見不良事件。1997年11月—2002年9月，QTc延長或扭轉(zhuǎn)的平均月度報告數(shù)量為0.3（95%CI，0.1至0.5），而2002年10月—2011年6月則增加至3.5（CI，2.5至4.8）。在美沙酮相關(guān)的QTc延長或扭轉(zhuǎn)性扭轉(zhuǎn)發(fā)作中最常被引用的伴隨藥物是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（用于HIV）和苯二氮卓類藥物。在服用美沙酮之前，進行心血管篩查是合理且廉價的。

美沙酮靜脈和口服給藥可引起血糖降低，且呈劑量依賴性。美沙酮的惡心、便秘和精神錯亂比其他阿片類藥物少見。美沙酮通過非免疫機制進入肥大細胞并釋放組胺，導(dǎo)致潮紅、瘙癢和蕁麻疹。

根據(jù)英國DAP數(shù)據(jù)，1964—2020年，靜脈途徑美沙酮導(dǎo)致的不良事件共有38例（所有給藥途徑下的不良事件共1 867例，靜脈途徑占比2.0%），無致死病例（其余給藥途徑有217例死亡病例，其中184例死亡病例的給藥途徑不明，占據(jù)絕大多數(shù)比例）。靜脈注射途徑下心臟方面的不良事件有5例（占所有給藥途徑不良事件的8.1%），呼吸系統(tǒng)不良事件6例（占所有給藥途徑不良事件的5.4%）。國外臨床實踐和不良事件數(shù)據(jù)均證明，盡管存在呼吸抑制、低氧血癥和QT間期延長風(fēng)險，但在嚴格的個體化給藥管理下，美沙酮靜脈注射并未給患者增加更多不可控的風(fēng)險。

4 未來展望

由于美沙酮屬于窄窗高變異藥品，應(yīng)予個體化給藥，但目前國內(nèi)藥物基因組學(xué)、代謝分析等精準鎮(zhèn)痛手段不足，其他管理水平也需要改善，因此國內(nèi)尚未批準美沙酮的注射劑型用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。

目前國內(nèi)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥均不能兼顧快速起效和單劑量持久鎮(zhèn)痛（見表1），因此常用多模式鎮(zhèn)痛，包括持續(xù)靜脈注射、病人自控鎮(zhèn)痛、超前鎮(zhèn)痛等手段來滿足需求。而即使在住院期間接受了良好的鎮(zhèn)痛管理，在離院后，仍有約30%患者在家里存在中到重度的疼痛并干擾睡眠，延緩術(shù)后康復(fù)，成為重新入院的重要原因。

美沙酮因其獨特的藥理作用和藥代動力學(xué)優(yōu)勢可于術(shù)后單藥單劑量快速起效、長效鎮(zhèn)痛；但限于國內(nèi)精準鎮(zhèn)痛領(lǐng)域尚待發(fā)展，目前更好的途徑是篩選其他快速起效、長效鎮(zhèn)痛的藥物來填補該項空白。

表1 常用阿片類鎮(zhèn)痛藥一次給藥作用持續(xù)時間（非自控鎮(zhèn)痛給藥）