花 榮，姚琪遠

（復旦大學附屬華山醫(yī)院普外科，上海 200040）

在全球范圍內(nèi)，病態(tài)肥胖病人逐年增加，我國也不例外[1]。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為病態(tài)肥胖伴隨代謝綜合征的重要組成部分，其發(fā)病率也明顯升高[2]。NAFLD是一組逐漸進展的慢性肝病，早期往往無臨床癥狀而未受重視。從最初單純脂肪變性 （simple steatosis，SS）到非酒精性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），再發(fā)展到肝纖維化、肝硬化，部分病人最終出現(xiàn)肝功能衰竭或原發(fā)性肝癌。NAFLD的診斷標準是肝臟的脂肪變性范圍＞5%，病理檢查是金標準，并有助于量化判斷NAFLD的嚴重程度[3]。但出于倫理、安全性和病人接受度的考慮，影像學檢查、實驗室檢查以及各種評分方法（如BARD評分、NAFLD纖維化評分等）也大量應用于NAFLD診斷[4]。肥胖型NAFLD是單純與肥胖相關的NAFLD，需排除慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷（如胺碘酮或他莫昔芬等）以及其他慢性肝病，如自身免疫性肝炎、血色素沉著病、肝豆狀核變性(威爾遜病)等作出的診斷。

肥胖型NAFLD的流行病學

據(jù)報道，通過影像學檢查診斷的NAFLD全球發(fā)病率為25.24%。亞洲人群由于中央型肥胖及糖尿病高發(fā)的特點，發(fā)病率略高于全球平均水平，約為27%，年患病率為52‰[5]。薈萃分析結果顯示，NAFLD的發(fā)病率從2005年15%上升到2015年25%，與全球肥胖人口急劇增長有關[5]。肥胖病人中NAFLD的比例為70%，而在病態(tài)肥胖病人中為85%[6]。胰島素抵抗是肥胖型NAFLD的高危因素。在2型糖尿病病人中，NAFLD的發(fā)病率為76%[7]。有報道行減重代謝手術的重度病態(tài)肥胖病人中90%以上伴NAFLD[8]。一項2 557例減重代謝手術病人術中肝臟活檢的報道表明，NASH的比例高達30.9%，7.8%的病人出現(xiàn)嚴重肝纖維化[7]。NAFLD病人中，51%為肥胖病人，而在NASH病人中高達82%[5]?？梢?，病態(tài)肥胖及其伴隨的代謝綜合征是引起NAFLD快速增長的主要原因。估計2030年，肥胖型NAFLD在美國將會成為肝移植的最常見病因[9]。

減重代謝手術治療NAFLD的安全性和有效性

美國FDA至今未批準任何一種針對NAFLD或NASH的藥物。對于肥胖型NAFLD，減輕體重是核心治療手段。2012年美國NAFLD治療指南量化了這一指標。如想改善肝細胞脂肪變，體重至少下降3%～5%；而改善肝臟炎癥壞死程度，體重下降10%以上才可能實現(xiàn)[2]。顯然減重代謝手術具有無可比擬的優(yōu)勢。近年有很多文獻報道減重代謝手術對NAFLD的治療作用。但由于采用的NAFLD診斷和評價標準不同，結果也有一定差異。

手術安全性方面缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機對照研究。大多數(shù)研究未報道術后不良事件發(fā)生。Salman等[10]報道132例有NASH相關肝硬化CHILDA級的病態(tài)肥胖病人接受袖狀胃切除術(sleeve gastrectomy，SG)安全、有效。 Younus等[11]報道 110 例減重病人同時行肝活檢。所有病人分為肝硬化組（C組）和無肝硬化組（NC組）。術后隨訪發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)C組比NC組有更高的并發(fā)癥發(fā)生率，但長期隨訪[平均4.5(2～11)年]未發(fā)現(xiàn)肝硬化相關并發(fā)癥或死亡病人。有研究表明，單純限制性手術，如SG對晚期肝病病人也是可行和有效的[12]。Ayloo等[13]報道2例病人肝移植術后再次因肥胖出現(xiàn)代謝綜合征，包括NAFLD。行SG后隨訪16個月，手術效果滿意，無術中或術后并發(fā)癥發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，短時間內(nèi)急劇的體重下降（＞每周1.6 kg），肝臟脂肪變性迅速減少，內(nèi)臟游離脂肪酸和促炎細胞因子持續(xù)增加，可能會增加肝纖維化的風險[14]。膽胰分流十二指腸轉流手術（biliopancreatic diversion-duodenal switch，BPD-DS）或空回腸短路術（Jejunoileal bypass JIB)等可能造成嚴重營養(yǎng)不良，腸道菌群移位，炎癥激活，從而對肝臟造成“二次打擊”，甚至有術后肝功能惡化的報道[15-16]。這在胃旁路手術（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）或單吻合口旁路手術(one-anastomosis gastric bypass，OAGB)中也有發(fā)生[17]，更有出現(xiàn)需行肝移植的終末期病人。根據(jù)目前的研究結果，可認為對于大多數(shù)病態(tài)肥胖伴有NAFLD，或NASH和纖維化的病人，減重代謝手術都是安全的，特別是單純限制性手術，如SG術式，幾乎未見肝功能嚴重惡化的報道。但對于吸收不良性術式如RYGB或OAGB，如術前就有較嚴重的肝纖維化甚至肝硬化，應慎重考慮術中曠置腸管的長度。因為有報道RYGB術式共同通道的長度與術后肝功能的損害有關[18]。同時術后注意密切隨訪，避免體重下降過快及嚴重營養(yǎng)不良的發(fā)生。

減重代謝手術對肥胖型NAFLD的治療效果很早就有報道。2008年，Mummadi等[6]報道，15項研究766例病人的薈萃分析減重代謝術后單純脂肪變性、NASH和纖維化的緩解率分別達到91.6%、81.3%和65.5%。近年來減重代謝術式不斷演變，最近的兩篇薈萃分析都報道，對NAFLD的治療效果令人滿意。Baldwin等[19]納入有肝臟實驗室檢查的20篇文獻，部分有肝臟組織活檢結果和NAFLD纖維化評分。RYGB與LSG術后NAFLD緩解無差異，均明顯降低ALT、AST、NAS評分及 NAFLD纖維化評分。Fakhry等[20]的薈萃分析，聚焦在有手術前、后肝臟組織學檢查結果的21篇文獻，包含RYGB、SG和可調(diào)節(jié)胃綁帶等多種術式，發(fā)現(xiàn)術后肝臟脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化的緩解率分別為88%、59%和30%。另有兩項大樣本（減重代謝手術組病人均在3 000例左右）的配對研究發(fā)現(xiàn)，減重代謝手術組與對照組相比，肥胖型NAFLD由脂肪變性向NASH、肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)展明顯減少[21-22]。Salman等[10]報道132例CHILD-A級肝硬化病人行SG治療后隨訪30個月，脂肪變性緩解率74.6%。36.8%的病人NASH消失，44.7%的病人NASH緩解。從以上研究可見，目前的主流術式SG和RYGB，在保證病人耐受手術的前提下，對NAFLD各個階段都有很明顯的緩解甚至治愈作用。

減重代謝手術治療肥胖型NAFLD的可能機制

NAFLD發(fā)生、發(fā)展的機制復雜且多因素參與，確切機制還不清楚。肝細胞內(nèi)脂肪變性是其發(fā)生、發(fā)展的開始。病態(tài)肥胖病人飲食中的糖、脂肪以及體內(nèi)大量脂肪組織脂肪分解和新生脂肪生成會導致肝臟脂肪流入和積聚。由于體內(nèi)大量脂肪堆積，胰島素敏感性下降，肝臟本身從頭合成的脂肪增加[23]。另外，脂肪酸β氧化減少及三酰甘油轉運降低也會導致肝臟內(nèi)脂質(zhì)積聚[24]。但此時積存在肝細胞內(nèi)的主要是三酰甘油，三酰甘油并不具有肝臟毒性[25]。這也是為什么在肝臟病理組織活檢時，NAFLD早期以單純脂肪變性為主，肝細胞損傷少。對于NAFLD何時進展到NASH，如何進展，則有很大爭議。目前被較多學者接受的是“二次打擊”假說。Day等[26]提出在脂肪變性（第一次打擊）的基礎上，NAFLD進展到NASH需其他某種因素（第二次打擊）甚至多種因素（多重打擊）刺激。這些因素可能是過度氧化應激、脂質(zhì)過氧化、脂肪細胞凋亡以及炎性細胞因子增多等。其中遺傳和表觀遺傳因素可能影響NAFLD和NASH的進展，并影響或改變NAFLD[27-28]。從頭合成的脂肪中包含長鏈飽和脂肪酸，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的誘導下觸發(fā)活性氧的形成；線粒體應激和功能障礙等也會導致肝細胞損傷和死亡[29]。同時由于胰島素抵抗、胰島素誘導的脂肪分解抑制降低，脂肪分解和凋亡增加，導致局部炎癥和細胞因子釋放，從而損傷肝細胞[30]。肝細胞損傷或死亡后釋放的蛋白質(zhì)及碎片，腸道菌群的移位及其釋放的內(nèi)毒素等都會激活肝臟巨噬細胞，導致促炎細胞因子分泌和肝星狀細胞活化為肌成纖維細胞。肌成纖維細胞分泌有助于細胞外基質(zhì)形成膠原，從而促進纖維化形成[31]。所以，當肥胖型NAFLD病人行吸收不良型減重術式后，可能出現(xiàn)纖維化加重。但如此多的影響因素是否通過同一途徑作用，觸發(fā)的機制到底是什么，還有待進一步研究。

2型糖尿病和胰島素抵抗是肥胖型NAFLD最主要的危險因素。與其他治療方法相比，減重代謝手術在減輕體重以及緩解甚至根治糖尿病上有著無可爭議的巨大作用[32-33]。所以，減重代謝手術治療NAFLD的機制首先與其顯著降低體重、緩解胰島素抵抗有關。減重代謝手術后對熱能攝入的限制顯然使進入肝臟的外源性脂肪減少。筆者的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，SG術后小鼠肝臟從頭合成脂肪酸受抑制，脂肪酸β氧化增強，導致肝臟內(nèi)脂肪聚積減少，從而緩解NAFLD[34]。減重代謝手術后對血糖的控制有多種機制，包括術后限制熱能攝入、改善肝臟對胰島素的敏感性；體重減輕后外周胰島素敏感性增強以及胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌增加等[35]。GLP-1分泌增加不僅有助于改善餐后胰島素分泌，而且對肝細胞脂肪酸氧化和胰島素敏感性有調(diào)節(jié)作用[36]。另外，減重代謝手術在長期保持熱能限制和減輕體重上有優(yōu)勢，可能與術后食欲下降有關。長期食欲下降可歸因于厭食性腸道激素GLP-1和肽 YY（peptide-YY，PYY）分泌增加以及 ghrelin分泌減少[37]。還有一些與體重減輕無直接關系的機制參與減重代謝手術緩解NAFLD的作用，如血漿膽汁酸和腸道菌群的變化等。Whang等[38]報道高脂、高膽固醇誘導的肥胖小鼠行SG術，可減輕纖維化發(fā)展，可能是通過促進腸道內(nèi)膽固醇清除來實現(xiàn)。減重代謝手術后膽汁酸的變化，報道不太一致。Patti等[39]報道RYGB術后血漿膽汁酸增加。SG術后膽汁酸有增加的報道[40]，也有減少的報道[41]。其原因可能是2型糖尿病病人對法尼甾體X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的異常調(diào)節(jié)導致膽汁酸-FXR通路出現(xiàn)相互矛盾的變化。減重代謝手術后腸道菌群的變化被認為是減輕體重、緩解糖尿病的原因而不是結果，同樣也能緩解NAFLD。但由于臨床研究的干擾因素難以完全控制，目前大多數(shù)研究還局限于動物實驗[42]。與膽汁酸的變化相似，確切機制還有待進一步研究?？傊?，減重代謝手術通過嚴格控制能量攝入、緩解2型糖尿病，對NAFLD有很好的治療作用。但由于肥胖型NAFLD本身發(fā)生、發(fā)展的機制不明，減重代謝手術的確切作用機制和緩解NAFLD的分子機制也不明確，有待進一步研究。

綜上所述，肥胖型NAFLD日益增多，將成為終末期肝病主要病因。減重代謝手術是治療NAFLD安全有效的手段。長期有效地控制熱能攝入、緩解2型糖尿病以及其他一些有待證實的機制，對各階段肥胖型NAFLD有很好的治療作用。對減重代謝手術緩解NAFLD的安全性、有效性及機制的研究進一步深入，如同2型糖尿病，期待肥胖型NAFLD也會成為減重代謝手術的獨立手術指征，讓更多病人受益。