畢超群，李靜蔚）

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，山東 濟(jì)南）

0 引言

肉芽腫性乳腺炎在1972年首次被Kessler報(bào)道[1]，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床表現(xiàn)多樣，極易與乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥及乳管周乳腺炎混淆，臨床病理特點(diǎn)尚未被充分認(rèn)識(shí)。近年來該病發(fā)病率開始呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，臨床上，肉芽腫性乳腺炎一般出現(xiàn)在30～40 歲婦女，多發(fā)生于經(jīng)產(chǎn)婦，尤其是妊娠后5年內(nèi)，多有生育史或母乳喂養(yǎng)史。其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，其診斷有賴于組織病理學(xué)檢查[2]。肉芽腫性乳腺炎主要表現(xiàn)為乳房腫塊、膿腫、瘺管等，常短期內(nèi)發(fā)病，發(fā)展迅速，病變廣泛。肉芽腫性乳腺炎最主要的特征表現(xiàn)為以乳腺小葉單位為中心的非干酪樣肉芽腫，呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微膿腫[3-4]。肉芽腫性乳腺炎發(fā)病原因多與免疫、泌乳、細(xì)菌等相關(guān)，作用機(jī)制尚不明確。有報(bào)道[5]總結(jié)肉芽腫性乳腺炎的發(fā)病與α-1抗胰蛋白酶缺乏、避孕藥的服用、妊娠、生育及母乳喂養(yǎng)、高泌乳素血癥、病原微生物感染、抽煙、抗抑郁的藥物服用等因素相關(guān)。

1 影響泌乳因素

1.1 泌乳素瘤

泌乳素的分泌及調(diào)節(jié)PRL是一種主要由垂體前葉細(xì)胞合成的激素，其主要作用為刺激產(chǎn)生乳汁和分泌乳汁（PRL）。泌乳素瘤是最常見的的垂體功能性腺瘤，約占垂體腺瘤的40%，泌乳素腺瘤是導(dǎo)致高泌乳素血癥的重要因素之一，系腺瘤內(nèi)泌乳素細(xì)胞自主產(chǎn)生泌乳素過多引起。此外，多種激素也參與泌乳素的調(diào)節(jié)，如促甲狀腺釋放激素、生成素、血管緊張素Ⅱ、血管活性肽降鈣素等可刺激泌乳素的分泌；去甲腎上腺素、血清素、組胺、生長抑素氮氧化物等可抑制泌乳素的分泌。

1.2 糖脂代謝

近年來，研宄發(fā)現(xiàn)泌乳素與糖脂代謝密切相關(guān)[6]。PRL需要與其受體（PRLR）結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，除了存在于細(xì)胞膜表面的可與PRL結(jié)合的PRLR即膜結(jié)合受體外，人體中還有一類為存在于血液及乳汁中等呈溶解型的即可溶型PRLR。可溶型受體則僅含有膜外區(qū)，可能參與調(diào)節(jié)血液及乳汁PRL濃度。PRLR主要分布于乳腺細(xì)胞，PRL可刺激乳腺腺泡發(fā)育，對(duì)于促進(jìn)乳腺的生長發(fā)育有著重要作用。

1.3 抗精神病類藥物

抗精神病類藥引起PRL升高因素之一[8-9]，近年來有關(guān)抗精神病類藥物與泌乳素的研究較為火熱，多種抗精神病類藥物均可導(dǎo)致血清中泌乳素呈不同程度的升高。通過對(duì)蘇格蘭地區(qū) 1993-2013年1301例高泌乳素血癥患者的研究顯示，45.9%患者由抗精神病類藥物引起，其人數(shù)約為20年前的3倍。大多數(shù)抗精神病類藥物通過阻斷多巴胺D2受體抑制多巴胺的產(chǎn)生，多巴胺作為泌乳素分泌的抑制因子，多巴胺水平下降導(dǎo)致血清泌乳素水平上升。

1.4 焦慮情緒

焦慮也是引起PRL升高的因素之一。隨著生活節(jié)奏的日益加快，精神壓力增大，心理因素能夠影響女性性激素的分泌，從而導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂，引發(fā)相關(guān)疾病[7]。

2 泌乳素與肉芽腫性乳腺炎

高泌乳素血癥鑒于分泌理論。高泌乳素血癥，類似于其他荷爾蒙失調(diào)也被認(rèn)為是發(fā)病機(jī)制之一。服用抗精神病類藥品可能與PRL增加有一定關(guān)系，而高泌乳素血癥與肉芽腫性乳腺炎發(fā)病有密切關(guān)系[8-9]，Bellavia[9]等在他們的研究中發(fā)現(xiàn)肉芽腫性乳腺炎與抗抑郁藥的使用相關(guān)，他們提出，這種情況下，應(yīng)用非手術(shù)方式治療肉芽腫性乳腺炎，嚴(yán)格控制泌乳素水平，可以有效防止復(fù)發(fā)，但具體機(jī)制尚不明確。精神類藥物可能是引起肉芽腫性乳腺炎的原因之一，其途徑是通過阻斷抑制多己胺受體，引起腦垂體釋放泌乳素的增多。對(duì)于其作用機(jī)理有文獻(xiàn)報(bào)道五羥色胺再攝取抑制劑SWs）通過干擾多巴胺的分泌，削弱多巴胺抑制泌乳素基因表達(dá)的作用，進(jìn)而導(dǎo)致泌乳素升高誘發(fā)肉芽腫性乳腺炎。

妊娠、哺乳、高泌乳素血癥可能引起肉芽腫性乳腺炎發(fā)病，許多文獻(xiàn)及病例報(bào)道已證實(shí)這一假設(shè)。最近一項(xiàng)研究顯示，肉芽腫性乳腺炎患者較空白對(duì)照組和乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥/乳管周乳腺炎患者距離末次孕產(chǎn)史時(shí)間更近，并且長時(shí)間哺乳更容易延長肉芽腫性乳腺炎的病程。妊娠過程中和分娩后催乳素水平升高[10-11]，可導(dǎo)致乳腺分泌物增加，引起乳腺導(dǎo)管阻塞、分泌物停滯及局部炎癥[12]。Rowe[13]在1984年曾報(bào)道1例肉芽腫性乳腺炎合并泌乳素瘤。然而后來的很多研究卻沒有提供詳細(xì)的泌乳素水平。Erhan等[14]在一組18例患者的病例分析研究中發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)的3例(16.0%)中有2例存在高泌乳素血癥。Bani-Hani等[15]分析了24例中的7例患者的催乳素水平，只發(fā)現(xiàn)1例催乳素水平升高(4.1%)。朱耀華[16]在初步分析肉芽腫小葉性乳腺炎影響因素中指出肉芽腫性乳腺炎不同病程與住院時(shí)間、高泌乳素血癥具有相關(guān)性（P=0.033）。肉芽腫性乳腺炎伴有高泌乳素血癥(垂體泌乳素瘤或藥物引起)的病例也時(shí)有報(bào)道，Lin CH[17]也認(rèn)為肉芽腫性乳腺炎與原發(fā)或繼發(fā)性高泌現(xiàn)素血癥等機(jī)體內(nèi)激素失衡相關(guān)。程渭等[18]檢測68例肉芽腫性乳腺炎患者的催乳素水平，顯示12例患者催乳素高于正常值。Going等[19]認(rèn)為肉芽腫性乳腺炎肉芽腫性乳腺炎與高泌乳素血癥等機(jī)體內(nèi)激素失衡有關(guān)。鑒于肉芽腫性乳腺炎通常發(fā)生于年齡＜50 歲、近期有生育及母乳喂養(yǎng)史的婦女中，故考慮上述因素與病因相關(guān)，這些過程中荷爾蒙變化、分泌和炎癥過程可能促使了疾病的發(fā)生。泌催乳素可促進(jìn)乳汁的分泌，而堆積的脂質(zhì)類物質(zhì)分解的產(chǎn)物在小葉局部發(fā)生超敏反應(yīng)和免疫反應(yīng)，從而形成肉芽腫性乳腺炎。

泌乳素有免疫刺激的作用，可促進(jìn)自身免疫。泌乳素可活化B細(xì)胞，提高機(jī)體對(duì)抗原和促分裂原的反應(yīng)，增加免疫球蛋白、細(xì)胞因子、自身抗體的產(chǎn)生。泌乳素與免疫功能密切相關(guān)的最直接證據(jù)是淋巴細(xì)胞本身能夠合成和分泌泌乳素，垂體外多種產(chǎn)生泌乳素組織可同時(shí)表達(dá)PRLR，泌乳素可以通過自分泌－旁分泌方式作用于表達(dá)其受體的組織，從而對(duì)機(jī)體的正常和異常免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)。在妊娠后， 哺乳后和出現(xiàn)哺乳障礙， 以及泌乳素增高的情況下， 乳腺腺管出現(xiàn)代謝壓力和失衡， 自我調(diào)節(jié)超過臨界線，出現(xiàn)肉芽腫性乳腺炎發(fā)病危險(xiǎn)。哺乳、血清泌乳素較高，隨后發(fā)生的過度刺激和泌乳改變導(dǎo)致乳腺腺葉及乳管膨脹擴(kuò)張，破壞乳管及腺泡上皮結(jié)構(gòu)，管壁組織破裂后乳腺小葉富含脂質(zhì)及蛋白質(zhì)的乳汁樣分泌物外溢到乳腺小葉結(jié)締組織內(nèi)引起伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、吞噬細(xì)胞浸潤的局部免疫反應(yīng)，形成肉芽腫[20]。

由此可見，影響泌乳素水平外因素有多種，包括泌乳素瘤、情緒、生活方式、糖脂代謝、抗抑郁藥等均可以升高泌乳素水平，因此臨床上對(duì)肉芽腫性乳腺炎患者應(yīng)詳細(xì)詢問病史，包括情緒、飲食、藥物、哺乳及生育史等。肉芽腫性乳腺炎伴有高泌乳素血癥及溢乳的病例報(bào)道并不少見，臨床上注意檢查泌乳素水平，對(duì)于伴有高泌乳素血癥或溢乳并且癥狀較輕的肉芽腫性乳腺炎患者可以嘗試應(yīng)用泌乳素抑制藥物，降低血清泌乳素，緩解對(duì)乳腺組織的激素刺激，減少局部炎性反應(yīng)或局部免疫反應(yīng)，控制并減少肉芽腫性乳腺炎復(fù)發(fā)。