李夢(mèng)龍 阮秀芳 聞大翔

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)事關(guān)人民健康福祉和發(fā)展新動(dòng)能培育，是上海重點(diǎn)發(fā)展的三大戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)之一，也是保障新時(shí)代人民群眾健康需求的重要產(chǎn)業(yè)。近年來，上海藥品監(jiān)督管理(簡(jiǎn)稱藥監(jiān))部門始終以習(xí)近平新時(shí)代中國(guó)特色社會(huì)主義思想為指導(dǎo)，堅(jiān)持以人民為中心，創(chuàng)新發(fā)展理念，緊緊抓住藥品上市許可持有人(marketing authotization holder, MAH)制度試點(diǎn)和改革藥物臨床試驗(yàn)管理兩條主線，進(jìn)一步激發(fā)藥品創(chuàng)新研發(fā)活力，優(yōu)化臨床研究資源支撐，全力以赴服務(wù)具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心建設(shè)，助推上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

1 上海藥物研發(fā)創(chuàng)新概況

上海聚集了復(fù)旦大學(xué)、上海交通大學(xué)、同濟(jì)大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所等多家知名院所，擁有上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院等眾多優(yōu)質(zhì)臨床醫(yī)學(xué)資源，匯聚了大量在生命科學(xué)、新材料等領(lǐng)域具有國(guó)際領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)的學(xué)科群和實(shí)驗(yàn)室。上海優(yōu)越的經(jīng)濟(jì)、文化、教育、創(chuàng)業(yè)等環(huán)境，對(duì)海內(nèi)外高端人才具有很強(qiáng)的吸引力。在上海，國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)巨頭研發(fā)總部的數(shù)目不斷增加，以“海歸創(chuàng)業(yè)”為主體的生物技術(shù)初創(chuàng)公司不斷涌現(xiàn)。為了推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，上海推出了一系列優(yōu)惠的扶持政策，對(duì)促進(jìn)藥物創(chuàng)新研發(fā)持續(xù)產(chǎn)生明顯的正向作用。各方面有利因素的集聚，使得上海成為我國(guó)創(chuàng)新實(shí)力卓越、新藥研發(fā)成果突出的區(qū)域[1]。

但是，上海藥物創(chuàng)新研發(fā)也存在一些制約因素：①生物醫(yī)藥領(lǐng)域的源頭創(chuàng)新主要來自臨床、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域的突破性研究成果，依賴于研發(fā)者的長(zhǎng)期投入，而此前自建廠房成本太高勢(shì)必動(dòng)搖研發(fā)者在研發(fā)投入方面的決心；②上海土地成本較高且資源相對(duì)稀缺，環(huán)保政策比較嚴(yán)格，為藥物創(chuàng)新研發(fā)成果落地生產(chǎn)設(shè)置了一定門檻，造成“墻內(nèi)開花墻外香”的境況；③藥物創(chuàng)新研發(fā)必須經(jīng)過臨床研究環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)積累和安全性、有效性論證[2]，但上?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)大多臨床診療任務(wù)繁重，臨床試驗(yàn)的收入占比不高，開展藥物臨床研究的動(dòng)力存在不足，需要進(jìn)一步增強(qiáng)藥物創(chuàng)新研發(fā)的支撐力度。

2 突出問題導(dǎo)向、需求導(dǎo)向、效果導(dǎo)向， 從兩個(gè)方面推進(jìn)制度創(chuàng)新

上海在藥物創(chuàng)新研發(fā)方面的上述瓶頸，放到全國(guó)的大視野來觀察，既有共性也有個(gè)性。黨中央國(guó)務(wù)院一直高度重視藥品醫(yī)療器械質(zhì)量安全和創(chuàng)新發(fā)展，習(xí)近平總書記指出，要改革完善審評(píng)審批制度，加快推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，推動(dòng)企業(yè)提高創(chuàng)新和研發(fā)能力，早日實(shí)現(xiàn)藥品醫(yī)療器械質(zhì)量達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平[3]。李克強(qiáng)總理也強(qiáng)調(diào)，要加強(qiáng)原研藥、首仿藥、中藥、新型制劑、高端醫(yī)療器械等研發(fā)創(chuàng)新，加快腫瘤、糖尿病、心腦血管疾病等多發(fā)病和罕見病重大藥物產(chǎn)業(yè)化[4]。為此，我國(guó)從2015年以來先后發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》(國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào))、《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(廳字〔2017〕42號(hào))，力求全面提升制藥行業(yè)整體水平，保障藥品安全性和有效性，推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。在這波鼓勵(lì)創(chuàng)新、深化改革的大浪潮中，上海結(jié)合本地實(shí)際，緊緊抓住MAH制度試點(diǎn)和改革藥物臨床試驗(yàn)管理兩條主線，舉全市之力以制度創(chuàng)新促進(jìn)藥物研發(fā)創(chuàng)新。

2.1 通過實(shí)施MAH制度釋放研發(fā)創(chuàng)新活力

2.1.1 MAH制度對(duì)鼓勵(lì)藥物研發(fā)創(chuàng)新的優(yōu)越性 MAH制度是指擁有藥品技術(shù)的藥品研制機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，提出申請(qǐng)并取得藥品注冊(cè)證書，以自己的名義將藥品推向市場(chǎng)，并對(duì)藥品全生命周期承擔(dān)責(zé)任的一種制度[4]。相比傳統(tǒng)的藥品注冊(cè)管理制度，MAH制度擁有三大優(yōu)勢(shì)：一是鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新，藥品研制機(jī)構(gòu)可以通過產(chǎn)品上市獲取利潤(rùn)，能夠有效激發(fā)創(chuàng)新活力；二是優(yōu)化資源配置，研制機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)可以強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，藥品可以利用已有符合資質(zhì)的生產(chǎn)線投產(chǎn)上市，有效集約了資源，加快了上市速度；三是強(qiáng)化藥品全生命周期管理，由持有人承擔(dān)藥品全生命周期的主體責(zé)任，受托生產(chǎn)、銷售或藥物警戒等單位承擔(dān)相關(guān)法定責(zé)任和與持有人約定的責(zé)任，相較各環(huán)節(jié)分段負(fù)責(zé)更加清晰合理。

2.1.2 上海實(shí)施MAH制度試點(diǎn)的創(chuàng)新之路 基于上述研判，上海藥監(jiān)部門認(rèn)為推行MAH制度是促進(jìn)上海藥物研發(fā)創(chuàng)新、打造醫(yī)藥“硅谷”極其重要的一招。因此，上海早在2012年7月就啟動(dòng)了相關(guān)課題研究，2015年4月形成了初步試點(diǎn)方案并上報(bào)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局，同時(shí)積極建言獻(xiàn)策，參與國(guó)家層面對(duì)MAH試點(diǎn)的制度設(shè)計(jì)。2015年11月，全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)明確授權(quán)國(guó)務(wù)院在10個(gè)省市開展試點(diǎn)后，上海結(jié)合自身實(shí)際，率先在全國(guó)出臺(tái)了具體實(shí)施方案和辦事指南。在推進(jìn)MAH制度改革試點(diǎn)過程中，上海緊密結(jié)合自身實(shí)際，牢牢把握“防風(fēng)險(xiǎn)、促創(chuàng)新”的根本原則，建立了推進(jìn)試點(diǎn)的“三步法”。

第一步是指導(dǎo)參加試點(diǎn)。上海藥監(jiān)部門組建了藥物創(chuàng)新促進(jìn)聯(lián)盟，通過搭建溝通交流平臺(tái)，促進(jìn)企業(yè)結(jié)對(duì)試點(diǎn)；考慮既要保證試點(diǎn)類型全覆蓋，又要確保風(fēng)險(xiǎn)全程可控。上海藥監(jiān)部門從所有申報(bào)主體中遴選了10家單位作為試點(diǎn)對(duì)象重點(diǎn)推進(jìn)，并提出了持有人落實(shí)主體責(zé)任的“四個(gè)一”要求，即建立一整套覆蓋藥品全生命周期的質(zhì)量管理制度，一整套包括生產(chǎn)、銷售、藥物警戒在內(nèi)的委托質(zhì)量協(xié)議，一支與質(zhì)量管控組織架構(gòu)相適應(yīng)的管理團(tuán)隊(duì)，以及一整套切實(shí)可行的應(yīng)急措施。為了指導(dǎo)試點(diǎn)雙方加強(qiáng)質(zhì)量管控對(duì)接，上海藥監(jiān)部門組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)研究制定了《委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議撰寫指南》《委托經(jīng)營(yíng)質(zhì)量協(xié)議撰寫指南》《委托藥物警戒協(xié)議撰寫指南》。至此，試點(diǎn)雙方在落實(shí)主體責(zé)任和約定責(zé)任時(shí)有章可循、有據(jù)可依，使得合作更加順利，風(fēng)險(xiǎn)更為可控。

第二步是全程跟蹤服務(wù)。上海藥監(jiān)部門對(duì)試點(diǎn)品種建立“一品一檔”，主動(dòng)提前介入，提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)。在創(chuàng)新藥注冊(cè)申報(bào)前，主動(dòng)調(diào)研企業(yè)了解需求，給予針對(duì)性指導(dǎo)；在申請(qǐng)審評(píng)審批期間，指導(dǎo)申請(qǐng)人搶占優(yōu)先審評(píng)審批綠色通道，組織藥品審評(píng)、核查、檢驗(yàn)專業(yè)人員實(shí)施預(yù)查預(yù)檢并指導(dǎo)整改，同時(shí)積極與國(guó)家藥監(jiān)部門和相關(guān)單位溝通，協(xié)調(diào)開展“并聯(lián)審評(píng)、同步核查”，減少等待時(shí)間。在試點(diǎn)推進(jìn)過程中，上海藥監(jiān)部門不忘初心、牢記使命，全力解決了研制機(jī)構(gòu)遇到的兩個(gè)“最后1公里”難題：一是聯(lián)合工商部門出臺(tái)《關(guān)于藥品上市許可持有人銷售所持有藥品資質(zhì)問題的通知》，將持有人視作特殊的藥品生產(chǎn)企業(yè)，在營(yíng)業(yè)執(zhí)照經(jīng)營(yíng)范圍中增加“藥品委托生產(chǎn)”，研制機(jī)構(gòu)憑此可以申請(qǐng)?jiān)黾佣惙N，從而打通了其銷售藥品的“最后1公里”；二是試點(diǎn)向研制機(jī)構(gòu)類持有人核發(fā)藥品生產(chǎn)許可證，相關(guān)建議和試點(diǎn)方案獲得了國(guó)家藥監(jiān)部門的采納，通過設(shè)立《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》第四條予以明確，研制機(jī)構(gòu)由此可以參加各地招標(biāo)采購，打通了其藥品供應(yīng)招標(biāo)采購的最后1公里。

第三步是防控安全風(fēng)險(xiǎn)。上海藥監(jiān)部門一方面加強(qiáng)跨省協(xié)同監(jiān)管機(jī)制研究，牽頭江蘇、浙江兩省藥監(jiān)部門制定了《江浙滬藥品上市許可持有人制度跨省監(jiān)管規(guī)定(試行)》，重點(diǎn)對(duì)跨省監(jiān)管職責(zé)劃分、協(xié)調(diào)溝通、聯(lián)合檢查等方面提出了細(xì)化要求，并與兩省藥品檢查機(jī)構(gòu)簽訂戰(zhàn)略合作備忘錄，實(shí)現(xiàn)監(jiān)管資源共享、檢查人員互派、檢查結(jié)果互認(rèn)，加強(qiáng)了監(jiān)管的無縫銜接。另一方面，上海積極謀劃社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)機(jī)制，打造了商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)加風(fēng)險(xiǎn)保障資金的綜合風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)模式，組織相關(guān)保險(xiǎn)公司、制藥企業(yè)和創(chuàng)新研發(fā)機(jī)構(gòu)一同研究制定了包括產(chǎn)品責(zé)任險(xiǎn)、臨床試驗(yàn)責(zé)任險(xiǎn)、錯(cuò)誤與疏漏責(zé)任險(xiǎn)在內(nèi)的一攬子商業(yè)責(zé)任險(xiǎn)方案，并且由政府出資設(shè)立專項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)保障資金，提供先行風(fēng)險(xiǎn)救濟(jì)保障和保費(fèi)補(bǔ)貼[5-6]，為強(qiáng)化企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力提供了強(qiáng)有力的保障。

2.2 通過改革藥物臨床試驗(yàn)管理提升臨床研究能力

2.2.1 臨床試驗(yàn)管理對(duì)促進(jìn)藥物研發(fā)創(chuàng)新的重要性 藥品審評(píng)審批制度改革的一個(gè)重要目標(biāo)，就是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，無論是創(chuàng)制“全球新”或改良型新藥，還是開發(fā)質(zhì)量和療效與原研藥一致的仿制藥，都需要高質(zhì)量、高水平、國(guó)際接軌的臨床研究能力予以支撐，這對(duì)藥物臨床研究提出了更高的要求。

在藥物研發(fā)的全生命周期中，藥物臨床試驗(yàn)處于確認(rèn)藥物療效和安全性的關(guān)鍵階段[7]，是從實(shí)驗(yàn)室到醫(yī)院的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。國(guó)家在推進(jìn)藥品審評(píng)審批制度改革的進(jìn)程中，將改革臨床試驗(yàn)管理提到了前所未有的高度。通過實(shí)施臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理模式由資格認(rèn)定改為備案，擴(kuò)大臨床資源的供給側(cè)；通過推進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)由明示許可改為默示許可，縮短申請(qǐng)人等待時(shí)間；通過接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持國(guó)內(nèi)上市注冊(cè)，提高臨床數(shù)據(jù)的利用率；通過建立完善倫理委員會(huì)互認(rèn)機(jī)制，進(jìn)一步提高審查效率。上述一系列改革舉措的有效落實(shí)，有力地促進(jìn)新藥研發(fā)，加快了上市速度。

2.2.2 上海推進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)管理的創(chuàng)新舉措 基于上述研判，上海藥監(jiān)部門在貫徹落實(shí)藥品審評(píng)審批制度改革任務(wù)的同時(shí)，結(jié)合上海實(shí)際，不斷探索研究，打出了一套提升上海藥物臨床研究能力的組合拳。

在促進(jìn)機(jī)構(gòu)建設(shè)方面，上海藥監(jiān)部門組織開展專業(yè)化、常態(tài)化、規(guī)?；乃幬锱R床試驗(yàn)相關(guān)培訓(xùn)，培養(yǎng)與高水平臨床研究相適應(yīng)的專業(yè)化研究隊(duì)伍；會(huì)同上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等主管部門，積極推進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立并完善臨床研究管理體系、架構(gòu)和制度，通過創(chuàng)新臨床研究人員管理與激勵(lì)機(jī)制，設(shè)立用于臨床研究項(xiàng)目專項(xiàng)資金等有效措施，充分調(diào)動(dòng)醫(yī)務(wù)人員參與臨床研究的積極性。

在加強(qiáng)日常監(jiān)管方面，上海藥監(jiān)部門研究制定了《上海市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分類管理指南(試行)》，對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者的研究經(jīng)驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)管控能力等進(jìn)行分類評(píng)價(jià)，并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)定日常監(jiān)管的檢查頻次。同時(shí)，將省級(jí)藥監(jiān)部門的日常監(jiān)督檢查與國(guó)家藥監(jiān)部門藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查相結(jié)合，及時(shí)對(duì)國(guó)家藥監(jiān)部門檢查發(fā)現(xiàn)的問題實(shí)施跟蹤檢查，在對(duì)區(qū)域內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)現(xiàn)全覆蓋監(jiān)管的同時(shí)，進(jìn)一步凸顯監(jiān)管針對(duì)性，不斷提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

在推動(dòng)社會(huì)共治方面，上海藥監(jiān)部門推動(dòng)建立了上海市藥學(xué)會(huì)藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)、上海市藥理學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)委員會(huì)等行業(yè)協(xié)會(huì)和上海臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制平臺(tái)，同時(shí)依托質(zhì)量控制平臺(tái)開展專題培訓(xùn)、學(xué)術(shù)研討和第三方稽查，不斷提升研究者的臨床試驗(yàn)?zāi)芰退健?/p>

3 制度創(chuàng)新在促進(jìn)藥物研發(fā)創(chuàng)新方面取得的成效

上海在把握兩條主線、推動(dòng)制度創(chuàng)新方面精準(zhǔn)發(fā)力、久久為功，對(duì)促進(jìn)上海藥物研發(fā)創(chuàng)新起到了良好的推動(dòng)作用，主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面。

3.1 落戶藥品數(shù)量逐年上升 2017年上海共有6個(gè)藥品品種(10個(gè)批準(zhǔn)文號(hào))獲批上市，其中化學(xué)藥品仿制藥4個(gè)，生物制品2個(gè)。2018年上海共有11個(gè)藥品品種(14個(gè)批準(zhǔn)文號(hào))獲批上市，其中創(chuàng)新藥1個(gè)，改良型新藥2個(gè)，其余8個(gè)為化學(xué)藥品仿制藥。2019年上海共有11個(gè)藥品品種(11個(gè)批準(zhǔn)文號(hào))獲批上市，其中創(chuàng)新藥4個(gè)，改良型新藥1個(gè)，化學(xué)藥品仿制藥5個(gè)，生物類似藥1個(gè)。11個(gè)藥品品種中有4個(gè)為MAH試點(diǎn)品種，另有1個(gè)藥品品種(2個(gè)批準(zhǔn)文號(hào))以MAH補(bǔ)充申請(qǐng)的形式落戶上海。

3.2 創(chuàng)新藥喜迎豐收年 2019年在全國(guó)范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的1類國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥有11個(gè)品種，其中落戶上海的藥品品種有4個(gè)，在全國(guó)的占比達(dá)36.4%，相比2018年在全國(guó)占比11.1%(1類國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥全國(guó)范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市9個(gè)藥品品種，其中落戶上海的藥品品種1個(gè))顯著增加。從適應(yīng)證來看，甘露特鈉膠囊(上海綠谷制藥)是全球首款用于治療阿爾茨海默癥的藥物，替雷利珠單抗注射液(上海百濟(jì)神州)和甲苯磺酸尼拉帕利膠囊(上海再鼎醫(yī)藥)用于治療腫瘤，可利霉素片(上海同聯(lián)制藥)用于治療上呼吸道感染。此外，于2018年獲批上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)程序性死亡受體1(PD-1)單抗——特瑞普利單抗注射液，也在2019年獲批由上海君實(shí)持有，所以實(shí)際上2019年落戶上海的1類國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥有5個(gè)品種。

3.3 藥物臨床研究能力持續(xù)提升 通過積極服務(wù)指導(dǎo)，2019年上海新增臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)6家，較2018年增長(zhǎng)了11%；截至目前全市共有59家獲得藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，占全國(guó)總數(shù)約7%。基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)，對(duì)上海臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施全覆蓋和重點(diǎn)相結(jié)合的監(jiān)督檢查，督促其逐項(xiàng)整改存在缺陷，不斷提高規(guī)范化水平。臨床研究能力質(zhì)與量的提升，將為上海藥物創(chuàng)新研發(fā)提供更加強(qiáng)有力的支撐。

凡是過往，皆為序章。站在2020年新的起點(diǎn)，上海藥監(jiān)部門將在前期各項(xiàng)工作的基礎(chǔ)上，繼續(xù)貫徹落實(shí)國(guó)家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略，深化藥品審評(píng)審批制度改革，持之以恒通過制度創(chuàng)新促進(jìn)藥物研發(fā)創(chuàng)新，堅(jiān)定不移保障人民群眾的健康需求，全力以赴服務(wù)科創(chuàng)中心建設(shè)，助推生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。