許瓊, 秦慧

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院呼吸科, 上海 200127

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)感染的常見癥狀包括發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難，其他的癥狀包括乏力、肌肉酸痛、咽痛、腹瀉、腹痛、嘔吐等，平均潛伏時間為3～5天。絕大部分患者為輕癥，但有2.3%的患者會進展為急性呼吸功能窘迫和多臟器功能衰竭[1]。研究發(fā)現(xiàn)有32%的患者合并高血壓、心血管疾病及肝、腎功能損傷，死亡率在這些患者中上升至15%[2]。深入認識2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)影響肺外臟器后的臨床表現(xiàn)及發(fā)病機制，對COVID-19的預防、治療以及降低死亡率均有重要的意義。因此，檢索已發(fā)表的COVID-19相關的文獻，對SARS-CoV-2導致的肺外系統(tǒng)損傷及其可能作用機制進行分析綜述。

1 COVID-19的致病機制

血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)是SARS-CoV-2在細胞膜上的功能受體[3]。SARS-CoV-2的感染是通過病毒表面的刺突蛋白(spike protein)與細胞膜表面的ACE2受體結合，經(jīng)跨膜絲氨酸蛋白酶2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2)活化刺突蛋白發(fā)生的[4]。ACE2在人體內(nèi)廣泛表達，包括胃腸道系統(tǒng)、心臟、腎臟、肝臟、Ⅱ型肺泡細胞以及神經(jīng)、肌肉細胞[5]。ACE2的主要功能是拮抗ACE的作用。ACE催化血管緊張素Ⅰ (Angiotensin Ⅰ) 轉換為血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ)，而ACE2催化血管緊張素Ⅱ轉換為血管緊張素(1-7)。合成的血管緊張素(1-7)通過與體內(nèi)Mas受體的廣泛結合，激活一氧化氮(nitric oxide, NO)合成酶發(fā)揮拮抗血管緊張素Ⅱ收縮血管的作用，引起血管舒張。ACE2的其他功能是通過激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kinin-kallikrein system, KKS)系統(tǒng)、Apelin-13和強啡肽A介導的。KKS系統(tǒng)的主要組成是高分子激肽原(high-molecular-mass kininogen)，它經(jīng)蛋白酶水解后產(chǎn)生緩激肽和緩激肽的活性代謝產(chǎn)物，前者結合于緩激肽B2受體(BKB2R)，后者結合于緩激肽B1受體(BKB1R)。BKB2R在體內(nèi)廣泛表達，但BKB1R只有在炎癥刺激狀態(tài)下表達上調。ACE2能水解緩激肽的活性代謝產(chǎn)物[6]。SARS-CoV-2感染后，ACE2水平降低或是活性減弱，導致緩激肽的活性代謝產(chǎn)物增多，作用于細胞表面的BKB1R，引起血管的通透性增加，肺組織中的組織液外滲及淋巴細胞的募集，最終導致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)及其他臟器的衰竭[7]。在膿毒血癥的實驗模型中，口服BKB1R的拮抗劑可以改善血流動力學的變化和降低多臟器功能衰竭的風險[8]，但目前仍缺乏BKB1R拮抗劑應用于臨床的實驗數(shù)據(jù)。另外理論上，ARDS患者口服合成重組ACE2也可以改善疾病進展。已有體外實驗證明重組ACE2能阻斷SARS-CoV-2對基因工程構建的離體血管和腎臟的感染[9]，但到目前為止的研究結果都不支持口服ACE2能改善患者氧合指數(shù)和臨床癥狀這一結論[10]。因此， ACE2治療SARS-CoV-2感染的有效性需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

2 COVID-19與心臟的關系

2.1 COVID-19與心肌損傷

有研究表明SARS-CoV-2 感染后部分患者的首發(fā)癥狀為心悸，發(fā)生率約為7.3%(10/137)[11]。同樣Zheng等的報道中也提到部分患者可以沒有典型的咳嗽和咳痰癥狀，而僅表現(xiàn)為心悸和胸痛[12]。臨床研究結果顯示，重癥COVID-19患者的心肌損傷發(fā)生率高。Wang 等[13]在對138例診斷為COVID-19感染的研究中發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)患者與非ICU患者相比，急性心肌梗死的發(fā)生率為22%，兩組的CK-MB(Creatine kinase-MB)水平分別為18 U/L 和 14 U/L (P<0.001)，高敏肌鈣蛋白(hs-cTnI)水平分別為11.0 pg/mL 和5.1 pg/mL (P=0.004)。Zhou等[14]比較了死亡與出院患者心肌損傷的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)46%的死亡患者肌鈣蛋白>28 pg/mL，僅有1%的出院患者肌鈣蛋白>28 pg/mL。類似結果也見于Huang等[2]的研究中，提示重癥患者易出現(xiàn)急性心肌損傷。有病例報道[15]，1例診斷為COVID-19的37歲男性患者，有胸痛癥狀，心電圖表現(xiàn)為ST段抬高，但急診冠脈造影檢查并未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄。行心臟彩超提示左心室功能不全，射血分數(shù)僅為27%，實驗室檢查肌鈣蛋白>10 ng/mL, 氨基末端腦鈉肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)>21 000 pg/mL。結合冠狀動脈造影結果提示患者心肌損傷的原因可能為病毒性心肌炎或是應激導致的心肌損傷，而非冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。SARS-CoV-2 感染誘發(fā)的急性心肌損傷與心肌細胞上ACE2的高表達相關。其他可能的心肌損傷機制包括1型和2型Th細胞失衡誘發(fā)的細胞因子風暴[16]以及低氧誘發(fā)的細胞外高鈣。近期1例心臟驟停的SARS-CoV-2感染患者尸檢報告顯示，心肌細胞間質僅有少量淋巴細胞浸潤，并未見到明顯的心肌損傷[17]。因此對SARS-CoV-2誘發(fā)心肌損傷的機制仍需進一步探討。

2.2 COVID-19與高血壓

對COVID-19的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，高血壓增加SARS-CoV-2的感染風險，同時患者死亡風險亦增加。合并高血壓使COVID-19患者住院死亡風險增加1.7倍，ARDS的發(fā)生風險增加1.82倍[18]。在Zhou等[14]的研究中，合并高血壓使患者住院死亡風險增加3.05倍。但是這些研究并沒有矯正可能影響COVID-19預后的混雜因素，包括血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs)和血管緊張素受體阻滯藥(angiotensin receptor blockers，ARBs)類降壓藥物的使用。ACEIs和ARBs是常見控制高血壓的藥物，能直接提高細胞表面ACE2的表達水平，增加病毒進入宿主細胞并致病的可能性。許多研究都證實，經(jīng)ACEIs治療后，心臟、大腦甚至尿液中ACE2的表達水平都上升[19,20]。然而，近期Mehra等[21]分析了11個國家的169家醫(yī)院中 8 910 例 COVID-19患者的數(shù)據(jù)，其中死亡患者的人數(shù)為515人，約占患者總數(shù)的5.8%，發(fā)現(xiàn)ACEI的使用并不會增加住院患者的死亡率。綜上所述，高血壓患者口服ACEIs或ARBs后，體內(nèi)ACE2的表達水平及活性的變化尚無定論，需要有更多的研究探討此類藥物對COVID-19的致病機制及死亡率的影響。

3 COVID-19與消化系統(tǒng)的關系

3.1 COVID-19與肝功能異常

輕癥COVID-19患者在病程中出現(xiàn)肝功能異常的概率為14%～53%。重癥患者出現(xiàn)肝功能損傷的概率更高[22]。Guan等[23]在 1 099 例確診為COVID-19患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，谷草轉氨酶升高在重癥、非重癥患者中的發(fā)生率存在差異，分別為18.2%和39.4%(P<0.001)；谷丙轉氨酶升高在兩組之間的發(fā)生率同樣存在差異，分別為19.8%和28.1%(P<0.043)；高膽紅素血癥在兩組之間的發(fā)生率分別為9.9%和13.3% (P<0.05)。Huang等[2]比較了ICU及非ICU患者肝功能損傷的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)盡管在ICU患者中谷草轉氨酶>40 U/L的患者高達62%，但平均值僅為44 U/L，上升的幅度并不大；血漿白蛋白水平在ICU與非ICU患者中存在差異，ICU患者的平均白蛋白水平為 27.9 g/L, 非ICU患者的平均白蛋白水平為34.7 g/L，兩者比較有統(tǒng)計學差異(P=0.000 66)；另外一個反映肝功能的指標凝血酶原時間在兩組之間同樣存在差別，分別為12.2 s和10.7 s。Wang等[24]的研究中比較了轉氨酶升高組(64/156)與轉氨酶正常組(92/156)間的白蛋白水平，發(fā)現(xiàn)白蛋白水平在轉氨酶升高組輕度下降，平均值為37 g/L，轉氨酶正常組的白蛋白水平為39 g/L，兩者比較無統(tǒng)計學差異，提示肝臟的合成功能在肝酶升高組下降不明顯。其他肝功能指標包括膽紅素、凝血酶原時間、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)在這兩組之間比較均無明顯差別。

重癥COVID-19患者易出現(xiàn)肝功能異常的原因可能有以下幾點：SARS-CoV-2通過血液循環(huán)到達肝臟，直接引起肝細胞受損；SARS-CoV-2感染過程中免疫失調，細胞因子的釋放導致肝細胞免疫損傷；另外重癥患者呼吸衰竭、缺氧的狀態(tài)也可能引起肝功能受損。有文獻發(fā)現(xiàn)56例住院患者中，GGT升高的比率高達54%[22]，這可能與SARS-CoV-2直接作用于膽管細胞上ACE2受體，導致肝功能的失調相關[25]。部分患者同時合并肝臟的原發(fā)慢性疾病，包括非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和自身免疫性肝炎，這些對COVID-19的病程中肝酶升高的影響也需要進一步探討。COVID-19患者的尸檢結果顯示，顯微鏡下肝臟出現(xiàn)中度的微血管脂肪變性以及輕度的肝小葉匯管區(qū)活動性炎癥[25]。死者肝臟的細針穿刺病理可見肝組織中輕度竇狀小管擴張和少量淋巴細胞浸潤[26]。但上述病理所見僅提示肝臟出現(xiàn)了非特異性損傷，并不能由此判斷COVID-19患者肝臟的損傷是由SARS-CoV-2直接作用引起的，還是由藥物和缺血等其他因素導致。

3.2 COVID-19與胃腸道

SARS-CoV-2感染患者的大便和呼吸道標本中均能檢測到SARS-CoV-2核酸[27]。To[28]報道91.7%(11/12)感染患者的唾液腺中可以檢測到SARS-CoV-2核酸，另外唾液腺經(jīng)培養(yǎng)后可以檢測到有活性的SARS-CoV-2，因此唾液腺上皮也可能感染SARS-CoV-2。

部分COVID-19患者是以消化道癥狀起病的，包括腹瀉、惡心、嘔吐，發(fā)生率大概是2%～10%，其中又以腹瀉最為常見[29, 30]。在 Pan 等[31]報道的橫斷面、多中心研究中，18.6%(38/208)的患者有腹瀉、腹痛或是嘔吐等消化道癥狀。Wang等[13]比較了ICU患者與非ICU患者消化道癥狀發(fā)生率的差異，消化道癥狀在ICU患者中更為常見，但與非ICU患者比較并沒有統(tǒng)計學差異。類似的結果在Guan[23]、Zhou[14]等的研究中也有發(fā)現(xiàn)，提示是否出現(xiàn)消化道癥狀不能用于評判疾病的嚴重程度。Pan 等[31]發(fā)現(xiàn)有消化道癥狀的患者住院時間更長，平均住院9.0 d，無消化道癥狀的患者平均住院7.3 d。另外，有消化道癥狀的患者更易出現(xiàn)肝功能異常。ACE2在腸道上皮細胞中高表達，SARS-CoV-2可能與小腸上皮的ACE2結合導致腸道感染。目前僅有1例85歲COVID-19患者的胃腸道尸檢結果提示小腸存在節(jié)段性擴張和狹窄[33]。這些小腸的病理改變是繼發(fā)于COVID-19感染，還是由先前合并存在的胃腸道疾病所致，需要更多的證據(jù)支持。

4 COVD-19與腎功能異常

多篇研究表明SARS-CoV-2的感染能加重患者腎功能的損傷，增加住院患者的死亡率。Cheng等[34]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，納入的710例COVID-19患者的死亡率為12.3%，平均年齡為63歲，包括367例男性和334例女性。入院時44%的患者有蛋白尿，22.9%的患者有血尿，15.5%的患者血肌酐升高，14.1%的患者有氮質血癥。治療過程中，急性腎功能不全的發(fā)生率為5.1%。Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)急性腎功能損傷是住院患者死亡率增加的一個危險因素。Cox比例風險回歸模型(Cox proportional hazard regression)提示校正年齡、性別、疾病嚴重程度、淋巴細胞計數(shù)和白細胞計數(shù)等混雜因素后，血肌酐升高、高氮質血癥、急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)、蛋白尿和蛋白血癥依舊是住院患者死亡的獨立危險因素。在Li等[35]的研究中也發(fā)現(xiàn)類似結果：193例實驗室確診的COVID-19患者中，128例為非重癥，65例患者為重癥。疾病診斷時合并蛋白尿的患者高達59%，44%的患者有血尿，14%的患者有氮質血癥，10%的患者血肌酐升高，盡管肌酐升高的程度不明顯，但卻高于其他類型的肺炎(研究中同時納入了28例其他類型的肺炎作為對照)。部分肌酐升高的患者，住院期間的腎功能逐步惡化直至出現(xiàn)急性腎功能不全。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿、血尿素氮水平、肌酐、尿酸以及D二聚體與患者的預后直接相關，AKI患者的死亡率是非AKI患者死亡率的5.3倍。對腎臟的CT檢查發(fā)現(xiàn)AKI患者的腎實質密度減低，提示局部的炎癥和水腫。

但是也有報道發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的感染并不會導致急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)。Wang等[36]在116例住院患者中發(fā)現(xiàn)，111例沒有腎臟基礎疾病的患者中僅10.8%患者有輕度血肌酐升高或氮質血癥表現(xiàn)，7.2%患者蛋白尿(+)，這111例患者在整個病程中都沒有出現(xiàn)明顯的腎功能損傷。5例患者在透析過程中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染，這5例患者每周3次規(guī)律透析，期間腎功能穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)慢性腎功能不全的急性加重，并且肺部炎癥逐步吸收，最終都得以生存。116例患者中有7例患者死亡(占6.03%)，死亡原因均為ARDS，這7例患者均未出現(xiàn)ARF。研究還對53例患者尿沉渣中的SARS-CoV-2 RNA進行檢測，既往沒有腎臟疾病的患者尿沉渣中SARS-CoV-2核酸陽性的占6%(3/48)，僅在1例透析患者的尿沉渣中檢測到SARS-CoV-2復制酶ORF1ab(open reading frame 1ab)基因。同樣，在Guan[23]等的研究中，患者肌酐>133 μmol/L的比率是1.6%(12/752)，腎功能損傷的發(fā)生率也并不高。

COVID-19患者出現(xiàn)腎功能損傷的可能原因是SARS-CoV-2結合在腎臟近曲小管頂膜處的ACE2受體上，損傷腎小管的上皮細胞[37]，另外缺血再灌注損傷也是腎功能損傷的一個因素[38]。Diao等[39]對6例COVID-19患者進行了尸檢，顯微鏡下顯示腎臟出現(xiàn)嚴重的腎小管損傷和淋巴細胞浸潤，免疫組化提示受損的腎小管內(nèi)有SARS-CoV-2 NP抗原積聚。投射電子顯微鏡下可以觀察到腎實質中的病毒樣顆粒。病毒的感染不僅導致CD68+巨噬細胞在腎小管間質中的浸潤，也增加腎小管中補體C5b-9的沉積，推測細胞毒作用以及補體介導的免疫機制參與SARS-CoV-2誘導的腎小管損傷過程。

5 COVID-19與神經(jīng)肌肉系統(tǒng)

Guan等[23]在 1 099 例COVID-19患者的研究中發(fā)現(xiàn)，約有4.8%(53/1 099)的患者出現(xiàn)鼻塞。Mao等[40]對COVID-19患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進行了詳細描述，可能出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括頭暈、頭痛、意識障礙、急性腦血管意外、共濟失調、癲癇和腦炎、腦膜炎等，其中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為頭暈和頭痛，發(fā)生率分別是16.8%和13.1%；周圍神經(jīng)系統(tǒng)最常見的癥狀為味覺減退、嗅覺減退、視力減退、神經(jīng)痛和肌肉酸痛，其中味覺減退和嗅覺減退的發(fā)生率最高，分別為5.6%和5.1%。Mao等同時比較了周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在重癥(88例)與非重癥(126例)患者之間的發(fā)生率，味覺減退和嗅覺減退在重癥患者中更易出現(xiàn)，但在兩組間比較沒有統(tǒng)計學差異，分別為3.4%vs7.1%和3.4%vs6.4%。在 Lechien等[41]的多中心研究中，總共納入417例輕中度COVID-19患者，約有85.6%的患者出現(xiàn)嗅覺障礙，88.0%的患者有味覺障礙，這兩個癥狀的出現(xiàn)彼此相關(P<0.001)。嗅覺缺失的癥狀早于其他癥狀的患者占11.8%。18.2%患者沒有任何鼻塞或是流涕癥狀，但此部分患者嗅覺減退的發(fā)生率高達79.7%。嗅覺減退的早期恢復率約為44.0%，女性患者比男性患者更易出現(xiàn)嗅覺和味覺的減退。類似于其他冠狀病毒包括嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV)和 中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus， MERS-CoV)，SARS-CoV-2也可能通過血行或是神經(jīng)通路逆行侵犯嗅球。Chung[42]在COVID-19患者的鼻甲活檢組織中發(fā)現(xiàn)CD68+巨噬細胞浸潤，巨噬細胞可能作為 SARS-CoV-2的載體，將SARS-CoV-2 運輸?shù)叫崆?，導致嗅球的化學感受功能失調。

不少研究表明COVID-19患者易于出現(xiàn)肌酸激酶升高。Guan等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肌酸激酶≥200 U/L的比例為13.7%，非重癥和重癥患者肌酸激酶≥200 U/L的比率分別為12.5%和19%，兩者沒有統(tǒng)計學差異。Mao等人[40]在研究中發(fā)現(xiàn)肌酸激酶在重癥患者中的平均值高于非重癥患者：83.0 (8.8～1 216.0)vs59.0 (19.0～1260.0)，存在統(tǒng)計學差異(P<0.01)。COVID-19患者易于出現(xiàn)肌酸激酶升高可能與SARS-CoV-2作用于骨骼肌細胞上ACE2受體相關[43]，也有可能是SARS-CoV-2感染后體內(nèi)的促炎細胞因子增多所導致的結果。

6 COVID-19與血液系統(tǒng)

SARS-CoV-2感染后，體內(nèi)的促炎細胞因子增多，激活肺內(nèi)內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)，導致外周血D-二聚體升高。Tang等[44]在納入183例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，死亡患者的D-二聚體和纖溶降解產(chǎn)物水平較生存者相比有明顯升高，同時凝血酶原時間、部分凝血酶原時間延長(P<0.05)，另外有71.4%的死亡患者出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)溶血。肝素的抗凝治療能降低COVID-19感染患者的死亡率[45]。SARS-CoV-2感染后凝血系統(tǒng)變化的原因可能是由SARS-CoV-2直接作用導致的，也可能是全身炎癥反應、細胞因子風暴的后果。另外肝功能受損在此過程中也可能起到一定的作用[22]。

7 COVID-19與內(nèi)分泌系統(tǒng)

在一項納入了 1 099 例COVID-19患者的研究中發(fā)現(xiàn)，COVID-19合并糖尿病的比率為16.2%[23]。中國疾病預防控制中心開展的一項納入 72 314 例COVID-19患者(包括確診病例和疑似病例)的研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的COVID-19患者死亡率更高(7.3%vs2.3%)[32]。糖尿病患者多合并高血壓或腎病，故ACEI或ARB藥物的使用率高。如前所述，ACEI和ARB可以上調ACE2的表達水平，從而增加糖尿病患者感染SARS-CoV-2的機會。

綜上所述，SARS-CoV-2除導致呼吸系統(tǒng)損傷外，還可能導致心臟、肝臟、胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)的損傷，特別是心臟和腎臟。這些臟器的損傷直接影響COVID-19患者病情的轉歸，臨床診療過程中應該注意和保護這些臟器的功能。目前對SARS-CoV-2導致這些臟器損傷的作用機制還不是很清楚，需要更多臨床和實驗室數(shù)據(jù)支持。