全多多，劉曉，戴元榮

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 病理科，浙江 溫州 325027；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)科兼重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325000；3.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

哮喘發(fā)病的年齡分布呈“U”曲線，即兩頭高、中間低，老年期是哮喘發(fā)病的第二個高峰期[1]。隨著全世界人口老齡化問題加重，老年哮喘發(fā)病率逐漸升高[2]。老年哮喘因臨床癥狀不典型、重視不足等，易被漏診或被誤診為慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），誤診率高達46.03%[3]。老年哮喘指年齡＞60周歲的哮喘患者，其中初始發(fā)病年齡＞60周歲的老年哮喘（國外為＞65周歲）稱為晚發(fā)型老年哮喘（late-onset asthma，LOA）；起病于兒童和青中年時期，延續(xù)至老年時期，稱為早發(fā)型老年哮喘（long-standing asthma，LSA）[4]。與LOA相比，LSA患者具有更典型的哮喘癥狀、較嚴重的氣道炎癥及較差的肺功能[5]。但也有專家認為LOA的肺嗜酸性粒細胞水平比LSA明顯升高，肺功能更差[6]。目前對LSA和LOA的研究還尚未形成公認的結(jié)論。呼出氣一氧化氮（fractionted exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）是一項廣泛適用的氣道炎癥檢測技術(shù)，具有無創(chuàng)、定量、安全、非侵襲性、檢測簡單方便等優(yōu)點，可廣泛地運用在老年人群中，有效評估氣道炎癥反應(yīng)嚴重程度。本研究通過比較老年人群的呼出氣FeNO水平、肺功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC），研究FeNO在老年哮喘和老年COPD之間及LOA和LSA之間的差異。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年6月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院就診的輕中度老年哮喘患者68例、老年COPD（COPD組）患者53例和無呼吸系統(tǒng)疾病的非吸煙健康老年體檢者（對照組）34例；老年哮喘患者組中LSA組（起始發(fā)病年齡＜60周歲）42例，LOA組（起始發(fā)病年齡≥60周歲）26例。

老年哮喘組患者符合GINA2019的哮喘診斷標準[7]，且年齡≥60歲。COPD組患者均符合2019年GOLD指南制定的的COPD診斷標準[8]，且年齡≥60歲。排除標準：①近1個月有全身激素使用史；②近1個月有明顯過敏性鼻炎發(fā)作史；③近1個月有明顯感染癥狀，包括呼吸道感染及其他系統(tǒng)的感染；④不能配合相應(yīng)檢查的患者。

對照組納入標準：①年齡≥60歲，無吸煙史；②最近1個月內(nèi)無上、下呼吸道感染病史；③無慢性呼吸道疾病，無其他系統(tǒng)嚴重疾病史；④依從性好，能配合各項檢查，如肺功能、FeNO測定；⑤肺功能正常。排除標準：①近1個月有全身激素使用史；②近1個月有明顯過敏性鼻炎發(fā)作史；③近1個月有明顯感染癥狀，包括呼吸道感染及其他系統(tǒng)的感染；④不能配合相應(yīng)檢查的患者。各組入選者均長期居住溫州，環(huán)境因素、生活習(xí)慣均無明顯差異。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有入組者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 FeNO水平測定：根據(jù)ATS/ERS的專門委員會推薦的FeNO標準化測定指南（下呼吸道與鼻呼出NO在線與離線測定技術(shù)標準指南）進行測定[9]。采用標準化的測量儀器，受檢對象吸入無NO的氣體達肺總量后呼出肺內(nèi)氣體，要求呼氣時流速維持50 mL/s，使呼出氣體達到一個穩(wěn)定的平臺期，獲得測量結(jié)果，檢測結(jié)果FeNO以ppb為單位。

1.2.2 肺功能檢查：根據(jù)ERS制定的標準，用德國耶格公司J EAGER MASTERSCREEN肺功能測定儀對所有入組者進行肺功能測定，主要評價指標為FEV1/pred%、FEV1/FVC，重復(fù)測3次，取最佳值。檢查前48 h內(nèi)未使用吸入糖皮質(zhì)激素、茶堿類及支氣管擴張劑。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。所有數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性檢驗，計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方法分析；組間兩兩比較時，方差齊性者用LSD檢驗，方差不齊者則用Dunnett’T3檢驗；兩變量的相關(guān)分析用Pearson直線相關(guān)法分析法；根據(jù)FeNO水平得出相應(yīng)的敏感度和特異度，進行ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組的身高、體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。COPD組的年齡大于老年哮喘組和對照組（P＜0.05）；LSA組與LOA組年齡、性別和吸煙比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1-2。

表1 老年哮喘組、COPD組及對照組基本特征比較

表2 LSA和LOA組基本特征比較

2.2 各組FeNO檢測結(jié)果和肺通氣功能的比較 老年哮喘組、COPD組的肺通氣功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC）均低于對照組（均P＜0.05），且老年哮喘組的肺功能優(yōu)于COPD組（P＜0.05）；老年哮喘組的FeNO值高于COPD組和對照組（P＜0.05），且老年哮喘組FeNO值明顯高于COPD組（P＜0.05），而COPD組的FeNO值與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。LSA組的FeNO值高于LOA組（P＜0.05），見表3。LSA組與LOA組的肺功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），2組病程差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。老年哮喘組、COPD組和對照組的FeNO值與肺功能均無顯著相關(guān)性（均P＞0.05）。LSA組和LOA組的FENO水平與肺功能均無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。見表5。

表3 老年哮喘組、COPD組及對照組肺通氣功能和FeNO水平比較（±s）

表3 老年哮喘組、COPD組及對照組肺通氣功能和FeNO水平比較（±s）

與對照組比：aP＜0.05；與COPD組比：bP＜0.05

組別 n FeNO（ppb）FEV1/pred% FEV1/FVC（%）對照組34 13.1±8.6 93.3±17.4 79.5± 8.6 COPD組 53 13.5± 7.0 63.6±24.5a60.3±14.7a老年哮喘組68 29.3±18.7ab 86.7±21.1ab 71.3±15.4ab F23.491 24.875 25.951 P＜0.001＜0.001 ＜0.001

2.3 應(yīng)用FeNO鑒別診斷LSA和LOA的價值 根據(jù)不同的FeNO界值所對應(yīng)診斷的敏感度和特異度描繪ROC曲線，見圖1。ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.707，95%CI為0.58～0.83。FeNO的最佳界值為35 ppb，以FeNO＞35 ppb為折點鑒別診斷LSA和LOA喘患者的敏感度為41%，特異度為88%。

3 討論

哮喘和COPD是兩種不同的慢性氣道炎癥性疾病，但老年哮喘與老年COPD患者臨床癥狀極為相似，在臨床實踐中常常難以區(qū)分，易被誤診。老年哮喘患者診斷困難，易急性加重，且加重易危及生命，治療效果差。老年患者根據(jù)初始發(fā)病年齡（是否≥60歲）可分為LSA和LOA。有研究顯示哮喘病程時間影響老年哮喘患者的氣道重塑，長期病程可導(dǎo)致氣道氣流受限，且逐漸加重致不可逆[10]。但在本研究中，LSA和LOA的肺功能無明顯差異，提示老年哮喘患者的病程年限對LSA和LOA患者的肺功能（FEV1/pred%、FEV1/FVC）影響基本無明顯差異；老年哮喘氣道重塑可能還與哮喘炎癥類型（如中性粒細胞型哮喘等）、治療是否合理合規(guī)有關(guān)。FeNO水平與嗜酸性粒細胞炎癥水平有良好相關(guān)性[11]，能有效評估氣道炎癥程度，是一種無創(chuàng)、有效、特異的氣道炎癥檢測技術(shù)，廣泛用于哮喘及COPD等多種氣道疾病。目前，老年哮喘患者的肺通氣功能和氣道炎癥水平的差異需進一步研究探討；老年哮喘和老年COPD患者之間的FeNO水平差異及LSA和LOA的FeNO水平及肺功能差異均未明確。

表4 LSA組、LOA組肺通氣功能及FeNO水平比較（±s）

表4 LSA組、LOA組肺通氣功能及FeNO水平比較（±s）

組別n病程（年）FeNO（ppb）FEV1/pred% FEV1/FVC（%）LSA組 42 19.8±13.1 33.7±20.4 88.9±19.2 71.5±17.6 LOA組26 3.8± 3.9 22.3±12.9 83.3±24.0 71.1±11.0 t -7.420 2.830 1.066 0.604 P＜0.001 0.016 0.290 0.548

表5 組內(nèi)患者FeNO水平與肺通氣功能的相關(guān)性分析

圖1 應(yīng)用呼出FeNO鑒別診斷LSA和LOA的ROC曲線

本研究聯(lián)合FeNO和肺功能檢測，對比老年哮喘和老年COPD、LSA和LOA的組間差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年COPD患者的肺通氣功能明顯低于老年哮喘患者（P＜0.05），而老年哮喘組與對照組的肺功能無明顯差異（P＞0.05），提示老年COPD患者存在氣流不可逆受限；老年哮喘組FeNO值明顯高于COPD組（P＜0.05），而COPD組的FeNO值與對照組無明顯差異（P＞0.05），提示老年哮喘患者氣道炎癥水平較高，可能與老年哮喘氣道炎癥以嗜酸性粒細胞性炎癥為主有關(guān)，也提示老年哮喘更能從吸入糖皮質(zhì)激素治療中獲益，可獲得更好的治療效果。由此，F(xiàn)eNO和肺功能檢測有助于鑒別老年哮喘和老年COPD患者。吸煙主要引起哮喘以中性粒細胞為主的內(nèi)型改變，促使氣道炎癥發(fā)展及氣道重塑，加重哮喘嚴重程度，影響治療效果[12]。但本研究對老年哮喘患者進一步分組研究發(fā)現(xiàn)，LSA組的FeNO值高于LOA組（P＜0.05），但2組吸煙比例無明顯差異（P＞0.05），且LSA組與LOA組肺功能無明顯差異，提示LSA、LOA患者氣道炎癥水平與吸煙無明顯相關(guān)，可能與哮喘初始起病年齡有關(guān)。LSA組的FeNO較LOA組升高，提示LSA和LOA患者的哮喘內(nèi)型不同，MADEO等[13]認為LSA的氣道炎癥以嗜酸性粒細胞為主，LOA則以中性粒細胞炎癥為主，其具體差異有待進一步研究。本研究中LSA組的FeNO值為（33.7±20.4）ppb，而LOA組的FeNO值為（22.3±12.9）ppb，KUNISAKI等[14]發(fā)現(xiàn)FeNO＜25 ppb時糖皮質(zhì)激素治療不敏感，因此，推測LSA患者對吸入糖皮質(zhì)激素治療更有效。監(jiān)測FeNO水平，有助于評估老年哮喘對激素治療的敏感性。

各組FeNO值與肺功能相關(guān)性的研究表明FeNO是一項獨立的氣道炎癥指標，不受肺功能影響，且氣道阻塞情況與氣道炎癥水平無明顯相關(guān)，F(xiàn)eNO聯(lián)合肺功能有助于輔助診斷老年COPD患者；但是，F(xiàn)eNO值不能有效評估老年COPD患者氣道炎癥水平，需聯(lián)合其他指標。此外，利用ROC曲線對LOA組和LSA組的FeNO界值進行分析，選取敏感度和特異度均較高的最佳臨界值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROC的AUC為0.707，提示本診斷試驗有較好的準確性；以FeNO＞35 ppb為診斷界值協(xié)助診斷LSA和LOA的敏感度為41%，特異度為88%，這有利于將FeNO檢測運用于LSA和LOA的臨床鑒別診斷，從而輔助治療效果評估。

綜上所述，F(xiàn)eNO檢測能有效判斷老年哮喘患者的氣道炎癥水平，評估老年哮喘病情和治療效果，以FeNO＞35 ppb為診斷界值鑒別LSA和LOA，且與肺通氣功能之間無顯著相關(guān)；FeNO檢測聯(lián)合肺功能檢測有助于老年哮喘和老年COPD的鑒別診斷。