周靜 王顯鶴

摘要：炎癥小體是由多種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體，作為炎癥通路的重要組成部分，能夠調(diào)節(jié)caspase-1的活化，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，刺激促炎細(xì)胞因子IL -1β、IL-18的成熟和分泌。NALP1也稱NLRP1，是一種炎癥小體形成的模式識(shí)別受體，當(dāng)被病原體和損傷相關(guān)分子模式激活時(shí)，可參與多種炎癥反應(yīng)及細(xì)胞焦亡?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，NLRP1炎癥小體在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，本文將對(duì)NLRP1的結(jié)構(gòu)、活化機(jī)制、以及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥小體;NLRP1;中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

中圖分類號(hào)：R744.5 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.012

文章編號(hào)：1006-1959（2020）23-0038-03

Abstract：Inflammasome is a complex composed of a variety of proteins. As an important part of the inflammatory pathway， it can regulate the activation of caspase-1， cause pyrolysis， and stimulate the maturation and secretion of pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-18 . NALP1， also known as NLRP1， is a pattern recognition receptor formed by inflammasomes. When activated by pathogens and injury-related molecular patterns， it can participate in a variety of inflammatory reactions and pyrolysis. The current study found that NLRP1 inflammasome plays an important role in a variety of central nervous system diseases. This article will review the structure， activation mechanism， and role of NLRP1 in central nervous system disease.

Key words：Inflammasome;NLRP1;Central nervous system disease

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。╟entral nervous system disease）是指因腦和脊髓部位受到損害而引起的疾病。近些年隨著人們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的逐步深入，有研究表明炎癥在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用，包括腦出血、阿爾茲海默病、缺血性腦卒中、癲癇等。炎癥小體在炎癥反應(yīng)中處于中樞地位，現(xiàn)已明確NLR家族中的NLRP1、NLRP3、NLRC4與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)[1]。NLRP1（NACHT leucine-rich-repeat protein 1）作為NLR家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員，主要在腦組織的神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)[2]。本文將對(duì)NLRP1的結(jié)構(gòu)、組成、活化機(jī)制，及在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用作一綜述，并探尋治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新思路。

1 NLRP1炎癥小體的結(jié)構(gòu)與組成

NLRP1炎性小體是由感受器蛋白NLRP1、接合蛋白ASC和效應(yīng)蛋白caspase-1前體三部分組成的炎性復(fù)合物。NLRP1蛋白主要由N-端PYD結(jié)構(gòu)域、中央-NACHT結(jié)構(gòu)域及富含亮氨酸的LRR結(jié)構(gòu)域組成。其組成在不同哺乳動(dòng)物中有所差異，在小鼠中NLRP1存在三種旁系，分別為NLRP1a、b、c三型[3]。在人類和大多數(shù)靈長類動(dòng)物中只存在一種NLRP1結(jié)構(gòu)，N端到C端分別為PYD、NACHT、LRRS、FIIND、CARD[4]。PYD結(jié)構(gòu)域只存在于人源性NLRP1中，ASC與N端的PYD結(jié)合后，可促進(jìn)ASC與CARD結(jié)構(gòu)上的caspase-1前體結(jié)合[5]。LRRS結(jié)構(gòu)域有抑制功能，其與NACHT結(jié)合，可抑制自身寡聚化，使炎癥小體處于無活性狀態(tài)[3]。FIIND結(jié)構(gòu)域在NLRP1-ASC結(jié)合和NLRP1炎癥小體的形成中都起到了重要作用。FIIDN可自溶解形成兩個(gè)多肽，促使C-端的CARD與ASC連接，形成ASC依賴性炎性體[6]。CARD主要與caspase-1前體連接，當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)，寡聚化的caspase-1前體自身磷酸化，裂解成具有活性的異二聚體，進(jìn)而裂解IL-18、IL-1β前體，轉(zhuǎn)化為活性形式，促發(fā)炎癥反應(yīng)。

2 NLRP1 炎癥小體的活化機(jī)制

研究顯示[7，8]，細(xì)菌的胞壁酰二肽（MDP）、炭疽致死毒素（LT）以及寄生蟲等可激活NLRP1炎性小體復(fù)合物。當(dāng)受到微生物以及體內(nèi)的危險(xiǎn)信號(hào)刺激時(shí)，可引起細(xì)胞外基質(zhì)中ATP的大量積聚，或激活非選擇性離子通道，導(dǎo)致大量的鉀離子外流和鈣離子內(nèi)流，引起細(xì)胞膜內(nèi)外鈣-鉀離子分布的不平衡，引起P2X7受體的激活。同時(shí)P2X7受體的激活及細(xì)胞外高鉀可激活泛連接蛋白-1[2]。P2X7及泛連接蛋白-1是激活NLRP1必要條件，當(dāng)接收到信號(hào)時(shí)，NLRP1蛋白中的FIIND結(jié)構(gòu)域自身蛋白水解，形成兩種非共價(jià)結(jié)合多肽：NBD-LRR-ZU5和UPA-CARD[9]。NBD-LRR-ZU5可引起NLRP1 N-端裂解，使NLRP1空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。UPA-CARD可通過自組裝，形成一個(gè)caspase-1招募和激活平臺(tái)，活化caspase-1[10]。集聚活化的caspase-1，進(jìn)而裂解IL-1β（interleukin）、IL-18前體轉(zhuǎn)化為其活性形式，誘發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)[3]。

3 NLRP1與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 NLRP1與腦出血 ?腦出血是腦卒中的一種破壞性亞型，死亡率和發(fā)病率約占所有卒中病例的10%～15%[11]。早期的出血量及血腫的擴(kuò)大是導(dǎo)致原發(fā)性腦損傷的關(guān)鍵因素，越來越多的研究結(jié)果表明，炎性反應(yīng)在腦出血繼發(fā)腦損害過程中起到關(guān)鍵作用，炎癥小體在腦出血后腦損傷中可導(dǎo)致腦水腫、血腦屏障的破壞和神經(jīng)細(xì)胞的死亡[12]。近期有研究表明，在小鼠腦出血模型中NLRP1炎癥小體的表達(dá)呈時(shí)間依賴性升高，于12 h開始增加，72 h達(dá)高峰，給予其選擇性的受體拮抗劑可以降低炎癥反應(yīng)，改善小鼠腦出血模型軸向感覺、本體感覺、肢體運(yùn)動(dòng)對(duì)稱性、側(cè)向轉(zhuǎn)彎、前肢行走及爬行等功能[13]，說明NLRP1在腦出血損傷過程中，發(fā)揮重要作用，調(diào)控NLRP1炎癥小體的活化水平或許可以成為一種治療方法，但仍需進(jìn)一步研究。

3.2 NLRP1與阿爾茲海默病 ?阿爾茨海默病（AD）是一種進(jìn)行性、不可逆的神經(jīng)退行性疾病，逐漸損害患者的記憶和認(rèn)知功能，是導(dǎo)致癡呆最常見的原因之一，約占總病例的60%～80%[14]。主要病理改變是老年斑（主要由淀粉樣蛋白-β肽組成）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[15]。研究表明，Aβ的神經(jīng)毒性作用可導(dǎo)致P2X7受體的過度表達(dá)，細(xì)胞非選擇性離子通道開放，包括鉀離子的外流和鈣離子的內(nèi)，更重要的是Orellana的研究發(fā)現(xiàn)，由此導(dǎo)致的K+/Ca2+的不平衡可激活神經(jīng)元內(nèi)包括NLRP 1在內(nèi)的炎癥小體，促進(jìn)NLRP1的高表達(dá)，激活caspase-1，使IL-1β的分泌增多[16]。由NLRP1激活的caspase-1，可增加AD細(xì)胞焦亡和認(rèn)知障礙的效果。在AD小鼠模型中，通過抑制NLRP1的表達(dá)，可減弱神經(jīng)元性細(xì)胞焦亡[17]。也有研究顯示[18]，與非AD患者相比，AD患者神經(jīng)元內(nèi)NLRP1免疫活性大約增加25～30倍。由此可知NLRP1炎性小體的確參與了AD的炎癥反應(yīng)。因此，調(diào)控NLRP1的 表達(dá)或?qū)⒊蔀橹委熂邦A(yù)防AD的重要靶點(diǎn)。

3.3 NLRP1與缺血性腦卒中 ?腦卒中是全球?qū)е滤劳龅牡?大原因，也是導(dǎo)致永久性殘疾的主要原因。腦卒中后神經(jīng)元變形引起的細(xì)胞及分子變化機(jī)制極其復(fù)雜。主要涉及生物能量衰竭、酸中毒、興奮性毒性、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[19，20]。最新研究報(bào)道，核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體（NLR）含吲結(jié)構(gòu)域（NLRP）在缺血性卒中患者炎癥反應(yīng)過程中起著重要作用。在卒中的研究中，觀察到NLRP1炎癥小體通過提高促細(xì)胞活化因子的水平引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡并導(dǎo)致行為障礙[21]。使用抗NLRP1抗體，可降低腦缺血后小鼠腦內(nèi)成熟IL-1β和IL-18的表達(dá)，減少腦組織梗死面積[22]。此外，也有研究表明[23]，使用免疫球蛋白，可減少缺血模型腦組織內(nèi)NLRP1炎癥小體的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)元及腦組織的缺血損傷，由此說明活化的NLRP1炎癥小體可導(dǎo)致了神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的死亡。因此，進(jìn)一步研究抑制NLRP1炎癥小體活化的途徑，可為腦卒中患者的治療提供新的思路。

3.4 NLRP1與癲癇 ?癲癇是一種嚴(yán)重、慢性的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，病理特征主要為海馬及邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞的有選擇性缺失及苔狀纖維出芽[24]。炎癥小體信號(hào)通路激活可引起神經(jīng)功能紊亂，許雪梅等研究發(fā)現(xiàn)[25]，在戊四氮致癲癇大鼠的海馬區(qū)NLRP1炎癥小體蛋白表達(dá)水平升高，給予左乙拉西坦治療后，可降低NLRP1炎癥小體的表達(dá)。Tan等[26]研究證實(shí)在難治性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者腦內(nèi)NLRP1炎癥小體的表達(dá)上調(diào)，而通過滲透泵介導(dǎo)的非病毒載體Si RNA，可降低大鼠腦內(nèi)NLRP1炎癥小體水平，減輕神經(jīng)元細(xì)胞焦亡。因此進(jìn)一步研究其激活機(jī)制和調(diào)控機(jī)制，可為癲癇的治療提供新的方向。

4 Caspase-1 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Caspase-1作為NLR家族的中間產(chǎn)物，其激活裂解Pro-IL-1β、Pro-IL-18轉(zhuǎn)化為IL-1β、IL-18。caspase-1抑制劑Vx-765是一種有效的，選擇性的小分子抑制劑，在各種疾病中起抗炎作用，現(xiàn)研究表明，通過給予vx-765抑制caspase-1減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，減輕缺血性卒中后小鼠的腦損傷，減少腦組織梗死體積和神經(jīng)功能[27]。高氧可引起早產(chǎn)兒慢性肺部疾病支氣管肺發(fā)育不良（BPD）和腦損傷，caspase-1抑制劑促進(jìn)高氧暴露大腦的顆粒下區(qū)域和腦室下區(qū)域的細(xì)胞增殖，從而減少了這些區(qū)域的萎縮[28]。Caspase-1抑制亦可減輕阿爾茨海默氏病小鼠模型的認(rèn)知障礙和神經(jīng)病理[29]。由此可以證明炎癥小體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起這至關(guān)重要的作用，抑制caspase-1可明顯減輕腦損傷，改善認(rèn)知障礙，因此進(jìn)一步研究可為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的思路。

5總結(jié)

NLRP1炎癥小體在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)階段主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。雖然嚙齒類動(dòng)物和人類之間的NLRP1基因存在一定差異，但動(dòng)物模型是建立NLRP1生物學(xué)的基礎(chǔ)，更有助于了解NLRP1在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中所扮演的重要角色?，F(xiàn)NLRP1炎性小體的發(fā)病機(jī)制逐漸明朗，若能夠有效抑制NLRP1炎性小體的活化，并阻斷其相關(guān)炎癥因子的激活，可為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的方向。

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收稿日期：2020-07-31;修回日期：2020-08-31

編輯/肖婷婷