摘 要：阿莫西林生產(chǎn)有化學(xué)法和酶法兩種工藝，化學(xué)法是目前大部分國(guó)家通用的工藝，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)步驟多，生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜，要經(jīng)過(guò)很多步驟才能得到阿莫西林，生產(chǎn)過(guò)程中需要使用大量的二氯甲烷、異丙醇、三甲基乙酰氯等危險(xiǎn)化學(xué)品溶劑，生產(chǎn)過(guò)程中存在火災(zāi)爆炸、中毒窒息、灼燙、等安全隱患，并且能產(chǎn)生大量的三廢對(duì)環(huán)境造成極大的污染。酶法阿莫西林與化學(xué)法阿莫西林相比占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，酶法的核心技術(shù)是，找到了母核與側(cè)鏈連接的酶，以及能發(fā)揮其活性的環(huán)境，在生產(chǎn)中不在使用易燃易爆等化學(xué)溶劑，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不至于構(gòu)成爆炸危險(xiǎn)區(qū)?？傊阜ㄉa(chǎn)技術(shù)可以大大減少安全風(fēng)險(xiǎn)隱患，減少工藝步驟，減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生，有利于安全生產(chǎn)、環(huán)境保護(hù)，實(shí)現(xiàn)了安全環(huán)保、清潔生產(chǎn)，符合未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞：酶法生產(chǎn);本質(zhì)安全;提升;綠色環(huán)保;技術(shù)創(chuàng)新

1 阿莫西林的生產(chǎn)現(xiàn)狀

阿莫西林是一種最常用的青霉素類(lèi)廣譜β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，通過(guò)共價(jià)鍵與細(xì)胞中的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，選擇性好，殺菌作用強(qiáng)，是一種很重要的抗感染藥物，在現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

1.1 化學(xué)法制備阿莫西林的安全隱患

由于化學(xué)制備法包括多種物理、化學(xué)反應(yīng)，并且在生產(chǎn)過(guò)程涉及多種危險(xiǎn)、有害物質(zhì)，因此存在極大的安全隱患。從化學(xué)制備工藝危險(xiǎn)、有害因素分布表（表1）可以看出，其主要安全隱患包括火災(zāi)、爆炸、中毒、窒息、腐蝕灼燙、機(jī)械傷害、墜落、噪聲等多種傷害。

1.2 事故案例

2009年6月26日上午7時(shí)許，位于漢壽縣龍陽(yáng)鎮(zhèn)楊旗嘴的博特五金廠(chǎng)發(fā)生一起液氨罐爆炸事故，造成1人重傷，4人輕傷，1人在送入醫(yī)院后不治身亡。液氨配制成氨水，在生產(chǎn)過(guò)程中調(diào)整酸堿度，且用量較大，所以液氨屬于重大危險(xiǎn)源，需要特別注意。

2 酶法生產(chǎn)阿莫西林的可靠性分析

2.1 酶法生產(chǎn)阿莫西林的簡(jiǎn)介與現(xiàn)狀

酶法合成阿莫西林技術(shù)始于上世紀(jì)70年代。其核心機(jī)理如下：具有活性的Serβ：Oγ羥基親核進(jìn)攻對(duì)羥基苯甲酸酯上的羰基碳原子，形成一種四面體結(jié)構(gòu)的反應(yīng)中間體，由于兩個(gè)氨基酸的氫鍵作用使得氧負(fù)離子空穴穩(wěn)定。當(dāng)釋放甲醇，羰基復(fù)原后形成共價(jià)的酰基--酶復(fù)合體中間體。在接下來(lái)的步驟中，?；c6-APA中的氨基結(jié)合生成酰胺鍵，合成阿莫西林，酶復(fù)原。該方法不僅有效的提高了阿莫西林的收率與質(zhì)量，更減少了安全隱患和環(huán)境污染。

酶法生產(chǎn)阿莫西林企業(yè)：

最早研發(fā)酶法生產(chǎn)阿莫西林的是荷蘭DSM公司。在2002年8月，DSM率先將酶法阿莫西林用于生產(chǎn)工業(yè)化。另外Almeria工廠(chǎng)產(chǎn)能估計(jì)為3000t/a。除此之外還包括有LUPIN、AUROBINDO等著名企業(yè)均投入使用酶法生產(chǎn)阿莫西林。與此同時(shí)，印度也大規(guī)模開(kāi)放使用酶法阿莫西林，印度Toansa工廠(chǎng)產(chǎn)能為3000t/a。

在國(guó)內(nèi)，酶法阿莫西林研究雖然起步較晚，但進(jìn)展較快。目前，綠園藥業(yè)、內(nèi)蒙聯(lián)邦制藥、石藥、華藥、威奇達(dá)、魯抗等企業(yè)都已建成不同規(guī)模的酶法阿莫西林西林生產(chǎn)線(xiàn)且完成注冊(cè)工藝變更實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市銷(xiāo)售。其中聯(lián)邦制藥內(nèi)蒙古公司年產(chǎn)10000t酶法阿莫西林生產(chǎn)線(xiàn)于2011年3月11日正式獲得國(guó)家生產(chǎn)批文。

2.2 酶法生產(chǎn)阿莫西林的先進(jìn)性

酶法工藝摒棄了傳統(tǒng)化學(xué)合成法中使用的有毒有害可能具有易燃易爆以及致癌作用的化學(xué)溶劑，生產(chǎn)區(qū)域構(gòu)不成火災(zāi)爆炸的危險(xiǎn)隱患，提升了人員、環(huán)境的安全系數(shù)對(duì)環(huán)境更加環(huán)保友好，此舉使總體有機(jī)溶劑的使用量為零。從物料上大大降低了生產(chǎn)及儲(chǔ)存過(guò)程中的危險(xiǎn)性，生產(chǎn)出的產(chǎn)品雜質(zhì)更少，純度更高，溶媒殘留低、患者用藥更安全。

2.2.1 更少的安全隱患

在安全方面，酶法阿莫西林為水相生產(chǎn)，pH值為偏中性，無(wú)毒無(wú)味，對(duì)人員健康無(wú)害。另外如表2所示，相對(duì)于化學(xué)制備工藝危險(xiǎn)、有害因素分布表（表1），酶法工藝在各作業(yè)場(chǎng)所基本不存在火災(zāi)、爆炸、中毒窒息等危險(xiǎn)有害因素。同時(shí)酶法工藝的重大危險(xiǎn)源辨識(shí)結(jié)果顯示，整個(gè)廠(chǎng)區(qū)不再使用并且不涉及重大危險(xiǎn)源。這就極大的減小了安全投資，提高了企業(yè)本質(zhì)安全，為更加持續(xù)的企業(yè)發(fā)展提供了基本保障。

2.2.2 更少的環(huán)境污染與能源消耗

在環(huán)境保護(hù)方面，由于酶法生產(chǎn)釆用水相一步合成法，主要原材料是酸、堿和酶制劑，完全不使用有毒有害、易燃易爆的有機(jī)化學(xué)溶劑，減少了有機(jī)物對(duì)工人身體健康的影響以及環(huán)境的破壞和污染。酶法生物技術(shù)工業(yè)化應(yīng)用可以提高企業(yè)本質(zhì)安全，減少工藝步驟，減少?gòu)U棄物的產(chǎn)生，有利于環(huán)境保護(hù)，實(shí)現(xiàn)了綠色環(huán)保、清潔生產(chǎn)，產(chǎn)品含量高，所含雜質(zhì)少，穩(wěn)定性好，符合未來(lái)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)，對(duì)于阿莫西林生產(chǎn)技術(shù)的創(chuàng)新，用酶法技術(shù)代替化學(xué)法是最好的出路。

3 酶法生產(chǎn)阿莫西林工業(yè)化應(yīng)用對(duì)本質(zhì)安全提升實(shí)例分析

酶法阿莫西林在安全、環(huán)保、質(zhì)量、成本等各方面都取得了很大的進(jìn)步與突破。用酶法工藝工業(yè)化應(yīng)用對(duì)企業(yè)本質(zhì)安全提升起到了很好的作用。酶法生產(chǎn)阿莫西林工業(yè)化應(yīng)用對(duì)本質(zhì)安全的提升帶來(lái)很大的貢獻(xiàn)。

河南綠園藥業(yè)有限公司堅(jiān)持以科技為先導(dǎo)，從2010年開(kāi)始對(duì)酶法阿莫西林生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行研發(fā)，經(jīng)過(guò)小試、中試、工業(yè)化試驗(yàn)，到工業(yè)化應(yīng)用生產(chǎn)，投入大量的人力、物力、財(cái)力，通過(guò)3年多的研發(fā)，于2013年順利投入生產(chǎn)，取得了技術(shù)創(chuàng)新改革性的成果。產(chǎn)品遠(yuǎn)銷(xiāo)美國(guó)、德國(guó)、英國(guó)等100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，已成為全球阿莫西林生產(chǎn)的重要供應(yīng)商。

4 酶法生產(chǎn)阿莫西林工業(yè)化的應(yīng)用對(duì)本質(zhì)安全的提升

酶法生產(chǎn)阿莫西林與化學(xué)制備工藝相比，酶法工藝中不再使用大量的化學(xué)溶劑溶媒，極大的減少了儲(chǔ)存與生產(chǎn)中危險(xiǎn)隱患，從根源上減少危險(xiǎn)事故的發(fā)生，極大的保障了人身與生產(chǎn)安全。并且更少的能源消耗與三廢保障了環(huán)境安全。由于水相一步合成法的優(yōu)勢(shì)，工藝的簡(jiǎn)單化極大的降低了能源消化，減少了生產(chǎn)成本。同時(shí)不論是有機(jī)溶劑溶媒對(duì)環(huán)境的破壞，還是氣廢、液廢、固廢以及噪音對(duì)環(huán)境的污染均得到有效減少，極大實(shí)現(xiàn)了綠色、可持續(xù)發(fā)展的策略。

作者簡(jiǎn)介：

劉忠（1970- ），男，漢族，河南新鄉(xiāng)縣人，本科，河南綠園藥業(yè)有限公司副總，注冊(cè)安全工程師，從事企業(yè)一線(xiàn)安全生產(chǎn)管理工作近二十多年。