劉可玲 吳瑞雪 崔麗娟 馬艷請(qǐng)

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合糠酸莫米松乳膏治療外明白色病變的臨床療效及患者的可接受度。方法：采用隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照臨床試驗(yàn)方法。選取醫(yī)院2016年2月2019年12月臨床診斷為外陰白色病變的患者2016例，隨機(jī)分配，觀察組106例，對(duì)照組100例。觀察組病灶外涂糠酸莫米松乳膏QN，l周后停藥，改用外涂0. 1%他克莫司軟膏Bid（晨起、睡前各1次）持續(xù)用藥2個(gè)月。對(duì)照組單外用糠酸莫米松乳膏涂病灶處QN，持續(xù)用藥2個(gè)月。治療2周、1個(gè)月、2個(gè)月隨訪(fǎng)，觀察病灶處癥狀、體征、藥物副反應(yīng)、患者可接受度。結(jié)果：兩組用藥比較，癥狀緩解均較顯著，多數(shù)患者1周內(nèi)瘙癢即明顯減輕，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。體征觀察組病灶恢復(fù)面積明顯高于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組患者使用0.1%他克莫司軟膏副反應(yīng)發(fā)生率明顯減少，患者接受度好。結(jié)論：0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合糠酸莫米松乳膏治療外陰白色病變臨床療效確切，無(wú)明顯不良反應(yīng)，患者接受度好。

【關(guān)鍵詞】 外陰白色病變;0.1%他克莫司軟膏糠酸莫米松乳膏

【中圖分類(lèi)號(hào)】R711. 72

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019 （2020） 21-049-01

外陰白色病變（2011年ISSVD分類(lèi)）[1]外陰色素減退性疾病中最常見(jiàn)的一種疾病，是以瘙癢、外陰皮膚色素減退為主要特征的外陰皮膚疾病，外陰奇癢、癢抓加重皮損，皮膚增厚、苔蘚樣改變，可有皮膚萎縮、融合、陰道狹窄、性交疼痛等。本研究在皮損無(wú)潰瘍、隆起結(jié)節(jié)等嚴(yán)重皮膚改變下給予外涂他克莫司軟膏、糠酸莫米松乳膏，觀察臨床療效、用藥安全及患者可接受度，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取白2016年2月2019年12月香河縣人民醫(yī)院婦科門(mén)診就診的外陰白色病變206例患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡16歲以上;（2）符合外陰白色病變臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）病變區(qū)域無(wú)潰瘍、隆起結(jié)節(jié)等嚴(yán)重改變。（4）治療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等檢查均在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：（l）對(duì)他克莫司、糠酸莫米松及化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似制劑過(guò)敏者。（2）皮疹局部合并細(xì)菌、病毒或真菌感染者。（3）4周內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素制劑或免疫調(diào)節(jié)劑者。（4）l周內(nèi)系統(tǒng)或局部應(yīng)用抗組胺藥物者。（5）嚴(yán)重免疫功能低下者。（6）不能按時(shí)復(fù)診，自動(dòng)終止治療者。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)務(wù)處及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意，采用隨機(jī)分類(lèi)法確定觀察組及對(duì)照組，觀察組106例，對(duì)照組lOO例，2組患者性別、年齡、病程、發(fā)病部位、皮損癥狀、體征等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

1.2治療方法觀察組每天睡前溫水清潔外陰，病灶局部均勻涂上一薄層糠酸莫米松乳膏（湖北恒安芙林藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20074173），睡前1次，1周后改用0.1%他克莫司軟膏（安斯泰來(lái)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140148）早晚各1次，用藥方法同上。對(duì)照組僅予糠酸莫米松乳膏睡前1次。兩組用藥均持續(xù)2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及療效判定專(zhuān)人觀察治療前、治療1周、治療2周、治療4周、治療8周患者的臨床癥狀、病灶恢復(fù)情況及不良反應(yīng)。病灶恢復(fù)情況采用百分比，即病灶與外陰整體面積的比值。

1.4安全性評(píng)價(jià)治療期間填寫(xiě)不良反應(yīng)記錄表，包括不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、采用措施及轉(zhuǎn)歸，評(píng)價(jià)皮膚局部不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用spss19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間重復(fù)資料比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析;計(jì)數(shù)資料用率表示，采用（（檢驗(yàn)。P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后的臨床癥狀比較見(jiàn)表2。兩組用藥比較，癥狀緩解均較顯著，多數(shù)患者l周內(nèi)瘙癢即明顯減輕，50%以上患者臨床癥狀消失，4周過(guò)后癥狀緩解均達(dá)到95%以上，P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2組治療前后外陰病灶恢復(fù)情況比較見(jiàn)表3。從表3中可明確得到觀察組病灶恢復(fù)效果明顯高于對(duì)照組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 2組患者耐受性、不良反應(yīng)情況比較觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（2.8%），2例為外用他克莫司軟膏時(shí)出現(xiàn)輕微外陰燒灼感，1例，出現(xiàn)外陰局部輕微刺痛，未停止用藥2天后癥狀消失。對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)1例（1%），為外用糠酸莫米松乳膏時(shí)外陰潮濕感及瘙癢感加重，患者要求患者，轉(zhuǎn)入觀察組，直接外用他克莫司軟膏，使用時(shí)有明顯燒灼感，瘙癢減輕，堅(jiān)持使用，燒灼感明顯減輕，5天后癥狀消失。觀察組及對(duì)照組均未出現(xiàn)全身及局部免疫功能低下導(dǎo)致的全身及局部感染。

3 討論

外陰白色病變主要表現(xiàn)為外陰色素減退及外陰瘙癢，屬于慢性疾病，病因不明。大病原因可能為多因素致病：遺傳因素、免疫因素、性激素水平及受體以及局部刺激等相關(guān)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有多篇報(bào)道與自身免疫相關(guān)[2-4]。目前外用糖皮質(zhì)激素仍是外陰白色病變的一線(xiàn)治療方案，臨床瘙癢等癥狀改善顯著，病灶恢復(fù)較慢，停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)82%，需要長(zhǎng)期治療以維持療效。局部長(zhǎng)期使用激素軟膏有引起皮膚黏膜萎縮及毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)以及耐藥性，導(dǎo)致患者依從性差。

他克莫司軟膏是從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑，通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，選擇性抑制抗原特異性T細(xì)胞的活化和增殖，并抑制免疫和炎性細(xì)胞中細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，具有局部免疫調(diào)節(jié)、抗炎、止癢等多重作用，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)下丘腦垂體腎上腺軸抑制等系統(tǒng)性不良反應(yīng)，對(duì)膠原合成物抑制作用，不會(huì)引起皮膚萎縮風(fēng)險(xiǎn)。Matsumoto等

首先報(bào)告局部使用低濃度的他克莫司軟膏，成功治愈5歲女童外陰硬化性苔蘚。Hengge等

報(bào)道他克莫司軟膏治療成人外陰部位硬化性苔蘚安全有效，長(zhǎng)期使用無(wú)皮膚萎縮風(fēng)險(xiǎn)。近幾年國(guó)內(nèi)外有多篇類(lèi)似報(bào)道，病人數(shù)大量增加，顯示了顯著的治療效果和良好的耐受性。

既往的研究以及董妍等的研究[5]發(fā)現(xiàn)，在治療特發(fā)性皮炎中，成人0.1%他克莫司軟膏療效優(yōu)于0. 03%他克莫司軟膏，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，用藥后在皮膚燒灼感等不良反應(yīng)發(fā)生率方面，糖皮質(zhì)激素優(yōu)于他克莫司軟膏。他克莫司不良反應(yīng)主要為局部H{現(xiàn)刺激癥狀，表現(xiàn)為紅斑、灼痛，發(fā)生率（26%-35%），均發(fā)生在用藥初周內(nèi)，不做特殊處理，癥狀自然緩解，這些反應(yīng)也見(jiàn)于他克莫司軟膏治療其他皮膚疾病的報(bào)道中，均可以1周內(nèi)緩解，無(wú)需停藥。多篇報(bào)道均顯示不良反應(yīng)為短暫和輕度的局部灼熱感考慮為使用為0. 03他克莫司軟膏，藥物濃度低所致。臨床使用0.1%他克莫司軟膏外涂時(shí)，最初的局部刺激癥狀涂藥即刻出現(xiàn)明顯外陰燒灼痛，患者難以忍受，耐受性欠佳。考慮為原有疾病‘癢——抓‘惡性循環(huán)破壞外陰皮膚屏障后所致。本次研究使用糠酸莫米松乳膏QN持續(xù)1周，可有效緩解瘙癢癥狀，打破‘癢

抓‘循環(huán)，恢復(fù)皮膚屏障，后續(xù)使用0.1%他克莫司軟膏，局部刺激癥狀發(fā)生率（2. 8%），癥狀輕微，持續(xù)2天后癥狀消失。

本研究觀察組皮膚病灶恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，療效顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)發(fā)生率低，癥狀輕微，用藥安全，患者接受度好。

總之，他克莫司軟膏聯(lián)合糠酸莫米松乳膏治療外陰白色病變療效顯著，不良反應(yīng)少，患者有很好的依從性，建議將其作為外陰白色病變藥物治療的只要治療方式。有待延長(zhǎng)他克莫司軟膏的用藥時(shí)間、觀察長(zhǎng)期療效及復(fù)發(fā)情況再進(jìn)行后續(xù)分析。

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