方英

國(guó)家納米科學(xué)中心，北京 100190

大腦研究是21世紀(jì)最富有挑戰(zhàn)的課題，也是當(dāng)今國(guó)際科學(xué)前沿的重點(diǎn)研究領(lǐng)域。神經(jīng)信號(hào)獲取是腦研究的核心部分，而構(gòu)建良好的神經(jīng)界面是獲得高質(zhì)量神經(jīng)信號(hào)的關(guān)鍵。神經(jīng)界面是神經(jīng)系統(tǒng)與外部設(shè)備進(jìn)行信息傳遞的接口，其性能好壞與諸多因素相關(guān)，包括神經(jīng)界面的物理化學(xué)特性等。近年來(lái)，隨著納米技術(shù)、微納電子技術(shù)和生物技術(shù)的進(jìn)步，神經(jīng)界面的構(gòu)筑及調(diào)控均取得了一系列重要進(jìn)展。例如基于硅基的神經(jīng)電極和光電極實(shí)現(xiàn)了對(duì)大腦神經(jīng)信號(hào)的高時(shí)間分辨率記錄和刺激、柔性神經(jīng)電極和納米神經(jīng)電極提高了植入器件與大腦神經(jīng)界面的力學(xué)匹配、上轉(zhuǎn)化納米離子實(shí)現(xiàn)了對(duì)神經(jīng)信號(hào)的低損傷調(diào)控等。此外，隨著腦研究中對(duì)多模態(tài)集成的要求，近年來(lái)發(fā)展了與光遺傳技術(shù)、電刺激技術(shù)和核磁共振技術(shù)兼容的神經(jīng)界面。本專(zhuān)輯中收集了我國(guó)部分科學(xué)家在相關(guān)領(lǐng)域的研究成果和總結(jié)。

由于能夠?qū)崿F(xiàn)高時(shí)空分辨的神經(jīng)環(huán)路功能解析，微電極陣列已經(jīng)成為了神經(jīng)科學(xué)研究中的重要工具。曲麗娜、蔡新霞等1制作了16通道的微電極陣列并將其植入到大鼠海馬區(qū)，研究了睡眠剝奪大鼠海馬區(qū)神經(jīng)電活動(dòng)特征。研究結(jié)果顯示，睡眠剝奪之后，大鼠海馬區(qū)內(nèi)的椎體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢环堤嵘?，兩種神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏陌l(fā)放頻率也顯著增大。此外，睡眠剝奪之后各個(gè)頻段的場(chǎng)電位功率均有所提升，且在δ頻段的變化最為明顯。場(chǎng)電位在低頻段的功率改變表明了睡眠剝奪所致的睡眠壓力增大，此改變還將會(huì)進(jìn)一步損傷大腦的相關(guān)功能。

柔性神經(jīng)電極由于其尺寸和力學(xué)性能與生物組織更加匹配，因此有望在活體動(dòng)物大腦中實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)信號(hào)的長(zhǎng)期穩(wěn)定記錄。王立平、魯藝等2研發(fā)了一種可自伸展的多通道柔性電極陣列并將其包覆于可降解的水凝膠中。當(dāng)電極植入大腦后，其表面的水凝膠包裹層會(huì)迅速溶脹并溶解，隨后電極陣列的記錄通道會(huì)在腦組織中自行展開(kāi)。由于分散的記錄通道的直徑較小，電極在長(zhǎng)期植入后的組織反應(yīng)顯著減輕。得益于此，與傳統(tǒng)的剛性電極相比，這種自伸展電極在長(zhǎng)期植入后的界面阻抗顯著降低，且電生理信號(hào)質(zhì)量更好。

結(jié)合神經(jīng)電極記錄和光遺傳學(xué)，通過(guò)在給予光刺激的同時(shí)記錄神經(jīng)元的電活動(dòng)，可以獲取豐富的腦活動(dòng)信息。然而光照容易在硅基板中產(chǎn)生光生載流子，從而嚴(yán)重干擾記錄電極的信噪比。裴為華等3,4通過(guò)分析在輕摻雜硅襯底上制造電極的光致噪聲機(jī)理，發(fā)現(xiàn)由光激發(fā)產(chǎn)生的載流子的不均勻分布將使輕摻雜硅襯底極化，引起電信號(hào)偽跡。通過(guò)將輕摻雜硅襯底金屬化和接地將有效降低極化電位，使得由光誘發(fā)的噪聲幅度將下降到原始值的0.87%，并且電極的背景噪聲可控制在45 μV以下。該方法與標(biāo)準(zhǔn)的集成電路加工技術(shù)兼容，為利用標(biāo)準(zhǔn)集成電路加工技術(shù)制備高密度、高通量硅電極提供了噪聲消除方法。

納米材料由于具有獨(dú)特的物理與化學(xué)性質(zhì)，能夠從表面形貌、機(jī)械性能、電學(xué)性能和生物相容性等方面改善神經(jīng)界面，成為構(gòu)筑神經(jīng)電極的理想材料。例如碳納米材料因其優(yōu)異的電學(xué)、力學(xué)和化學(xué)性質(zhì)被用于構(gòu)筑神經(jīng)界面，形成了多種基于石墨烯和碳納米管的神經(jīng)電極及其陣列，包括可以改善界面穩(wěn)定性從而獲得長(zhǎng)期穩(wěn)定電學(xué)記錄的柔性深度電極、可以實(shí)現(xiàn)電生理測(cè)量和光學(xué)刺激/成像聯(lián)用的透明電極陣列、以及與磁共振成像高度兼容的神經(jīng)電極等。王晉芬等5以碳納米管、硅納米線和石墨烯等納米材料為例，綜述了一維和二維納米材料在構(gòu)筑神經(jīng)電極方面的研究進(jìn)展，以及它們?cè)谏窠?jīng)界面發(fā)揮的調(diào)控作用，并對(duì)未來(lái)神經(jīng)電極的構(gòu)筑及其界面研究的發(fā)展方向進(jìn)行了展望。段小潔等6綜述了近年來(lái)基于石墨烯和碳納米管的神經(jīng)電極技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，并對(duì)納米碳基神經(jīng)電極的未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行展望。

光遺傳常用光敏蛋白的激發(fā)波長(zhǎng)位于可見(jiàn)光波段?？梢?jiàn)光的組織穿透性差，很難通過(guò)組織外照射來(lái)調(diào)控動(dòng)物大腦深部的神經(jīng)元電活動(dòng)，因此極大地限制了光遺傳技術(shù)的應(yīng)用。上轉(zhuǎn)換納米粒子可以將組織穿透性好的近紅外光轉(zhuǎn)換成可見(jiàn)光激活光敏蛋白，從而可以實(shí)現(xiàn)可見(jiàn)光的遠(yuǎn)程、低損傷遞送。近幾年來(lái)，基于上轉(zhuǎn)換納米粒子的光遺傳技術(shù)得到了迅速發(fā)展。田慧慧等7綜述了基于上轉(zhuǎn)換納米粒子的光遺傳技術(shù)的研究現(xiàn)狀及技術(shù)瓶頸，并且結(jié)合柔性神經(jīng)電極技術(shù)的發(fā)展，對(duì)構(gòu)建可以同時(shí)調(diào)控與檢測(cè)活體大腦電活動(dòng)的低損傷、雙向神經(jīng)界面進(jìn)行了展望。

神經(jīng)系統(tǒng)損傷會(huì)擾亂神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的通訊，導(dǎo)致基本神經(jīng)功能喪失和癱瘓，這不僅給患者本人帶來(lái)身體和心理上的極大傷害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)對(duì)家庭乃至整個(gè)社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。李舟等8綜述了電刺激對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的影響，以及應(yīng)用其進(jìn)行外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)損傷的研究進(jìn)展。在外周神經(jīng)中，電刺激能夠促進(jìn)受損肢體神經(jīng)的再生和功能恢復(fù)。在中樞神經(jīng)中，可以使用電刺激實(shí)現(xiàn)軸突再生并恢復(fù)患者的行走能力。另外，近年來(lái)關(guān)于一種新型的電刺激源——納米發(fā)電機(jī)的研究進(jìn)展迅速。納米發(fā)電機(jī)是可將機(jī)械能直接轉(zhuǎn)換為電能的創(chuàng)新能源器件。將其應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，可以收集人體運(yùn)動(dòng)的機(jī)械能并直接輸出電刺激，而不再需要外界的電能供應(yīng)，這有望為電刺激治療帶來(lái)重大的創(chuàng)新和變革。都展宏、李驍健等9綜述了植入式神經(jīng)電極陣列器件與材料的研究進(jìn)展，并指出借助植入式電極陣列對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行高時(shí)空精度地信息讀取和寫(xiě)入，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)精神疾病(例如帕金森氏癥、癲癇和重度抑郁等)患者的異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的精準(zhǔn)調(diào)控，從而緩解癥狀或治療疾病。劉景全等10綜述了猶他電極陣列的結(jié)構(gòu)、制造工藝流程和功能特點(diǎn)，重點(diǎn)論述其在高密度陣列、無(wú)線傳輸、光電極陣列等方面的研究進(jìn)展，同時(shí)分析了可用于提高電極可靠性的表面修飾方法，并舉例說(shuō)明了猶他電極陣列的臨床應(yīng)用。

綜上所述，對(duì)神經(jīng)界面的研究，不僅對(duì)大腦的基礎(chǔ)研究具有重要的意義，而且在腦機(jī)接口、神經(jīng)假體、以及神經(jīng)治療等領(lǐng)域都具有重要的應(yīng)用價(jià)值。