趙小玲，鄭吉敏

1華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北唐山063210；2河北省人民醫(yī)院

胃食管反流病(GERD)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，主要臨床表現(xiàn)為燒心或反流。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療GERD的一線藥物，但約有30%的GERD患者對(duì)PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量治療反應(yīng)欠佳，為難治性胃食管反流病(rGERD)。目前對(duì)rGERD尚無(wú)統(tǒng)一定義，我國(guó)胃食管反流病共識(shí)意見[1]將其定義為采用雙倍劑量PPI治療8～12周后，癥狀無(wú)明顯改善者。目前rGERD的治療措施主要包括不良的生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變、藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、中醫(yī)針灸治療及其他治療等?，F(xiàn)就近年來(lái)rGERD治療方法的研究進(jìn)展作一綜述。

1 生活方式及飲食習(xí)慣的改變

不良的生活方式及飲食習(xí)慣可加重GERD的癥狀，影響治療效果。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究顯示，進(jìn)食過(guò)快、過(guò)飽食、穿緊身衣或腰帶、吸煙、超重、飯后平躺、吃辛辣刺激食物是GERD的危險(xiǎn)因素，且完全改變不良習(xí)慣的患者獲得實(shí)質(zhì)性治療效果的比例(264/464，56.9%)高于部分改變或未改變不良習(xí)慣的患者(62/235，26.4%)[2]。Tariq等[3]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常小口飲水可明顯緩解GERD導(dǎo)致的慢性咳嗽。減重、戒煙、戒酒、睡前2 h避免進(jìn)食、避免可引起反流的食物(巧克力、辛辣食物)等也是GERD的有效干預(yù)措施。改變不良的生活方式及飲食結(jié)構(gòu)是GERD的基礎(chǔ)治療方式，有助于rGERD癥狀改善。

2 藥物治療

2.1 抑酸藥物

2.1.1 PPI與H2受體拮抗劑(H2RA) PPI與H2RA是常見的抑酸藥物，其中PPI的抑酸效果更為顯著，是治療GERD的首選藥物。PPI可抑制質(zhì)子泵的H+/K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，從而阻斷了胃酸分泌的最終環(huán)節(jié)。多數(shù)PPI主要通過(guò)CYP2C19代謝。基于CYP2C19基因型的個(gè)體化PPI給藥方案可能是克服抑制胃酸分泌不足的有效治療策略，但是這種方法治療費(fèi)用高，而且基因多態(tài)性檢測(cè)的實(shí)施具有一定困難。夜間酸突破是指在每日2次服用PPI治療期間，夜間至少連續(xù)1 h胃內(nèi)pH<4。研究證實(shí)，睡前增加H2RA可減少夜間酸突破，但有學(xué)者認(rèn)為有夜間酸突破與無(wú)夜間酸突破的患者夜間食管酸暴露和夜間癥狀的頻率及持續(xù)時(shí)間相似[4]。夜間酸突破與夜間反流癥狀的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

2.1.2 鉀離子競(jìng)爭(zhēng)型酸阻滯劑(P-CABs) P-CABs屬于新一類抑酸劑，其不依賴于酸的激活，可以迅速升高胃內(nèi)pH值，較PPI起效更快。目前研究較多的為伏諾拉生，它主要經(jīng)CYP3A4代謝，在治療rGERD中表現(xiàn)較好。Shinozaki等[5]的研究顯示，應(yīng)用伏諾拉生10 mg/d 4周后,rGERD患者的癥狀顯著改善。Hoshino等[6]發(fā)現(xiàn)，PPI治療失敗的反流性食管炎患者經(jīng)伏諾拉生初次治療后第4周食管反流病癥狀頻率量表評(píng)分明顯低于用藥前。伏諾拉生的應(yīng)用可能實(shí)現(xiàn)rGERD的完全緩解。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)癥狀消失并于維持期停止服用伏諾拉生的rGERD患者中，30%的患者停藥24周后無(wú)癥狀復(fù)發(fā)[7]。伏諾拉生具有強(qiáng)大的抑酸效應(yīng)與持續(xù)時(shí)間，克服了傳統(tǒng)抑酸藥物的局限性，夜間癥狀難以控制及PPI抵抗的GERD患者可改用P-CABs治療。

2.2 抗反流藥物 一過(guò)性食管下括約肌松弛在GERD的發(fā)病中起重要作用，抗反流藥物主要通過(guò)影響食管括約肌松弛而減輕rGERD患者反流癥狀。巴氯芬是一種γ-氨基丁酸B型受體激動(dòng)劑，在中樞和外周都能抑制一過(guò)性食管下括約肌松弛的迷走神經(jīng)通路，但常出現(xiàn)頭暈、嗜睡、乏力等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，且有研究[8]顯示巴氯芬可減少繼發(fā)性蠕動(dòng)的頻率，限制了該藥物的臨床應(yīng)用;其他同類藥物(阿巴氯芬、AZD3355)因臨床療效較差，已停止開發(fā)。近期有研究顯示，ONO-8539在不改變食管下括約肌平均靜息壓的情況下，使健康男性志愿者的一過(guò)性食管下括約肌松弛次數(shù)減少了20%[9]。ONO-8539可能成為GERD患者的一種新選擇。

2.3 促動(dòng)力藥 常見促動(dòng)力藥物有多潘立酮、伊托必利、莫沙必利等，此類藥物可通過(guò)不同機(jī)制改善胃食管反流癥狀，主要包括增強(qiáng)食管蠕動(dòng)、胃排空、增加食管下括約肌壓力等。阿考替胺是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑。有研究顯示，阿考替胺與PPI或伏諾拉生聯(lián)用治療rGERD，與添加安慰劑組相比，治療效果顯著改善[10]。普魯卡必利是高效選擇性5-羥色胺4受體激動(dòng)劑，該藥目前主要用于慢性便秘的治療。最近，普魯卡必利已被證實(shí)可減少食管酸暴露，加速胃排空，同時(shí)還可增強(qiáng)無(wú)效食管運(yùn)動(dòng)患者的原發(fā)性蠕動(dòng)[11]。促動(dòng)力藥物有助于緩解反流癥狀，可作為rGERD的輔助用藥。

2.4 黏膜保護(hù)劑 瑞巴派特可促進(jìn)前列腺素合成、表皮生長(zhǎng)因子及其受體的表達(dá)，增加胃黏膜血流量及胃黏液分泌，還可清除羥基自由基、抑制免疫炎癥反應(yīng)。Gweon等[12]在GERD大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，PPI聯(lián)合瑞巴派特組黏膜糜爛面積、上皮厚度、白細(xì)胞浸潤(rùn)均低于對(duì)照組，而緊密鏈接蛋白表達(dá)明顯高于對(duì)照組。但有學(xué)者[13]指出，瑞巴派特改善難治性非糜爛性反流病(NERD)癥狀并不優(yōu)于安慰劑。因此，該藥物治療rGERD的確切效果仍需進(jìn)一步證實(shí)。Esoxx是一種透明質(zhì)酸和硫酸軟骨素的混合制劑，可在受損黏膜處起到局部屏障的作用。Savarino等[14]證實(shí)Esoxx聯(lián)合PPI組在改善NERD癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于PPI+安慰劑組。核因子E2相關(guān)因子(Nrf2)可增強(qiáng)食管黏膜屏障、抗氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)。林燕芳等[15]通過(guò)GERD大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，miR-144抑制劑可通過(guò)增加Nrf2的表達(dá)，使氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)(CD68、iNOS)及黏膜屏障相關(guān)指標(biāo)(MMP3、MMP9)表達(dá)明顯下降，從而減輕反流性食管炎。海藻酸鹽是一種中性的多糖類聚合物，可以覆蓋食管管腔的黏膜表面，有效抑制酸袋。研究發(fā)現(xiàn)，rGERD患者在服用PPI的基礎(chǔ)上按需服用海藻酸鹽，反流癥狀可明顯改善[16]。rGERD患者可在PPI基礎(chǔ)上，聯(lián)用胃黏膜保護(hù)劑以減輕反流癥狀及食管病變。

2.5 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑對(duì)合并食管高敏感及有功能性食管疾病的患者可能有幫助。最常用的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑為三環(huán)類抗抑郁藥物和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。西酞普蘭已被證實(shí)可降低食管內(nèi)臟高敏感[17]。有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn),艾司奧美拉唑聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療rGERD較單獨(dú)使用艾司奧美拉唑更加有效，且可顯著改善患者的心理狀態(tài)。目前,神經(jīng)調(diào)節(jié)劑治療rGERD的遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步探究。

2.6 膽汁酸螯合劑(BASs) BASs是一種堿性陰離子交換樹脂，難溶于水，不易被消化酶破壞，能與膽汁酸結(jié)合，阻止膽汁酸的肝腸循環(huán)，使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇不斷被轉(zhuǎn)化為膽汁酸，是一類安全有效的降低血漿TC和LDL-C的藥物，同時(shí)也可用于糖尿病的治療。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，IW-3718(一種新型的BASs)可明顯緩解rGERD的燒心癥狀及反流頻率，未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[19]。IW-3718可能成為rGERD患者的治療新選擇。

3 內(nèi)鏡治療

3.1 內(nèi)鏡下注射及Stretta射頻 內(nèi)鏡下注射治療根據(jù)所注射材料不同，主要分為Enteryx、Gatekeeper、Plexiglas、Durasphere。其中Enteryx與Gatekeeper因嚴(yán)重并發(fā)癥已被禁用，Plexiglas與Durasphere的安全性仍有待進(jìn)一步評(píng)估。Kalapala等[20]發(fā)現(xiàn)rGERD患者在Stretta射頻術(shù)后3個(gè)月癥狀明顯改善，60%的患者停止了PPI治療，生活質(zhì)量滿意程度由基線的20%提高到了80%。對(duì)于不愿終身使用PPI治療且不愿或不能行外科手術(shù)治療的rGERD患者，可選擇Stretta射頻治療。

3.2 經(jīng)口內(nèi)鏡下賁門縮窄術(shù) 經(jīng)口內(nèi)鏡下賁門縮窄術(shù)不僅可以顯著改善rGERD患者的消化道癥狀，還可以降低食管外癥狀的發(fā)生率[21]，目前該術(shù)式的遠(yuǎn)期治療效果仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 抗反流黏膜切除術(shù) 抗反流黏膜切除術(shù)是一種主要通過(guò)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)來(lái)完成的內(nèi)鏡下治療rGERD的手術(shù)方式。魏舒純等[22]對(duì)6例rGERD患者行抗反流黏膜切除術(shù)，術(shù)后第6個(gè)月患者反流癥狀明顯好轉(zhuǎn)，4例患者停止服用PPI，胃食管反流病問(wèn)卷評(píng)分、胃食管閥瓣分級(jí)、DeMeester評(píng)分和酸暴露時(shí)間較術(shù)前均降低。透明帽輔助內(nèi)鏡下黏膜切除與內(nèi)鏡下黏膜套扎切除術(shù)的短期安全性及有效性已得到證實(shí)[23]。Monino等[24]為rGERD患者行內(nèi)鏡下黏膜套扎切除術(shù)，術(shù)后一年癥狀無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)手術(shù)并發(fā)癥。但目前仍缺乏大樣本臨床研究評(píng)估抗反流黏膜切除術(shù)對(duì)rGERD的確切療效。

3.4 經(jīng)口無(wú)切口胃底折疊術(shù)(TIF) TIF是在內(nèi)鏡下于胃食管連接處遠(yuǎn)端重建抗反流閥瓣，與傳統(tǒng)方式相比，治療GERD療效更好、安全且術(shù)后效果持久，尤其是對(duì)于rGERD患者。一項(xiàng)納入了1 475例患者的薈萃分析[25]顯示，TIF成功率為99%，不良事件發(fā)生率為2%，89%的患者術(shù)后停止PPI治療。但Richter等[26]認(rèn)為，雖然與Nissen胃底折疊術(shù)或PPI治療相比，TIF更有可能改善GERD患者的生活質(zhì)量，但可能與較短的隨訪時(shí)間有關(guān)，所以不推薦它作為PPI或Nissen胃底折疊術(shù)治療GERD的長(zhǎng)期替代方案。TIF的遠(yuǎn)期療效仍待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 手術(shù)治療

4.1 抗反流手術(shù) 2019年《中國(guó)胃食管反流病多學(xué)科診療共識(shí)》[27]建議，對(duì)于癥狀持續(xù)、藥物無(wú)法充分控制、有并發(fā)癥和生活質(zhì)量低下的GERD患者可考慮手術(shù)治療。腹腔鏡抗反流手術(shù)主要是通過(guò)胃底折疊術(shù)來(lái)加強(qiáng)抗反流屏障，從而減輕反流相關(guān)癥狀。根據(jù)胃底包裹食管的程度和方向不同，可分為Nissen胃底折疊術(shù)、Toupet胃底折疊術(shù)等。腹腔鏡胃底折疊術(shù)治療GERD效果明顯，且遠(yuǎn)期療效值得肯定。但目前因外科胃底折疊術(shù)的侵入性、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和胃食管交界處的永久性解剖改變等，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)行抗反流手術(shù)較少。

4.2 磁環(huán)植入括約肌強(qiáng)化術(shù) 該術(shù)式通過(guò)外科手術(shù)將金屬絲串起的磁珠放置于食管下括約肌周圍，從而增加食管下括約肌的壓力，其安全性及有效性已得到證實(shí)[28]。磁環(huán)植入括約肌強(qiáng)化術(shù)與胃底折疊術(shù)相比，具有可門診實(shí)施、手術(shù)完全可逆、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，或?qū)⒊蔀閞GERD患者的重要選擇。

4.3 食管下括約肌電刺激治療 食管下括約肌電刺激治療是指在腹腔鏡下將一對(duì)電極植入食管下括約肌肌層，通過(guò)電刺激的方式提高食管下括約肌壓力，減少反流。食管下括約肌刺激可顯著減少食管酸暴露和抑酸藥物用量，明顯改善rGERD患者的癥狀和生活質(zhì)量評(píng)分，其近期安全性較抗反流手術(shù)具有優(yōu)勢(shì)[29]，但遠(yuǎn)期療效仍待明確。

5 中醫(yī)針灸治療

在中醫(yī)理論中，GERD的發(fā)病機(jī)制是酸的“錯(cuò)位”，而不是酸過(guò)量。西醫(yī)治療GERD可分為抑酸、抗反流兩方面，抑酸只是減少了反流物中酸的濃度，使酸反流變成了弱酸反流，對(duì)反流本身沒有影響[30]，而rGERD以弱酸反流、非酸反流為主[31]，因此抗反流治療變得尤為重要。目前西藥中缺乏具有較好有效性及安全性的抗反流藥物，而部分研究證實(shí)針灸可加強(qiáng)抗反流屏障，在rGERD的治療中取得了較好的效果。陳宏達(dá)等[32]研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激“足三里”能夠減少食管括約肌松弛及其合并反流的發(fā)生。經(jīng)皮電刺激是一種非侵入性、無(wú)針的方法，通過(guò)表面電極將電刺激傳遞到穴位。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮電刺激聯(lián)合深呼吸訓(xùn)練可提高食管下括約肌壓力、減少酸反流，有效改善rGERD患者的反流癥狀[33]。

6 其他治療

對(duì)所有PPI治療失敗的患者，均應(yīng)評(píng)估患者服藥的依從性。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)rGERD流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，治療依從性差(未定時(shí)、定量服藥)是影響PPI治療效果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[34]。長(zhǎng)期膈肌生物反饋訓(xùn)練(DBT)可增強(qiáng)抗反流屏障，減少GERD患者抑酸藥物的使用。有學(xué)者[35]研究顯示，GERD患者應(yīng)用DBT與雷貝拉唑聯(lián)合治療8周后，膈肌腳張力及胃食管連接處壓力顯著升高，食管下括約肌壓力無(wú)明顯變化，但呈上升趨勢(shì)，而單獨(dú)使用雷貝拉唑組上述指標(biāo)均無(wú)明顯變化；DBT+雷貝拉唑組治療6個(gè)月后停止抑酸藥物治療的患者達(dá)82.3%(14/17)，而雷貝拉唑組僅為6.2%(1/16)。該結(jié)果表明，rGERD患者可應(yīng)用DBT作為一種非藥物維持治療。

綜上所述，rGERD的治療仍以藥物治療為主，P-CABs的應(yīng)用提高了此類疾病的治療效果。內(nèi)鏡治療是藥物治療效果欠佳、不愿手術(shù)或存在手術(shù)禁忌證患者的重要選擇，但仍需大量臨床研究進(jìn)一步評(píng)估內(nèi)鏡下治療rGERD的遠(yuǎn)期療效。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)治療有望更多地應(yīng)用于rGERD。為rGERD患者制定治療方案時(shí)，應(yīng)全面評(píng)估患者的癥狀特點(diǎn)、嚴(yán)重程度、食管動(dòng)力、反流特征、心理狀態(tài)、一般情況等，運(yùn)用個(gè)體化、多學(xué)科的治療方法。