謝文佳 熊明霞 綜述 楊俊偉 審校

慢性腎臟病(CKD)已經(jīng)成為危及人類健康的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。世界CKD的患病率為8%～16%[1]，我國(guó)成年人CKD患病率為10.8%[2]。高磷血癥是CKD常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。在正常人體中，膳食磷酸鹽攝入和腎臟磷酸鹽排泄以及骨骼和細(xì)胞外磷酸鹽之間維持動(dòng)態(tài)平衡；在CKD患者中，磷酸鹽的排泄依賴成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)和甲狀旁腺激素(PTH)等作用[3]。然而，當(dāng)這些作用失衡時(shí)，則會(huì)發(fā)生磷酸鹽水平升高，即高磷血癥。高磷血癥通常指血液中磷的水平>4.5 mg/dl(>1.46 mmol/L)。最近對(duì)腸道內(nèi)磷酸鹽吸收的研究進(jìn)展表明，目前治療方案的療效可能會(huì)受到腸道內(nèi)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的病理生理變化的限制。CKD高磷血癥甚至可以通過(guò)激素對(duì)骨代謝的失調(diào)而加重，并且高磷血癥會(huì)加速腎功能的喪失。因此，適當(dāng)?shù)牧姿猁}管理對(duì)CKD患者至關(guān)重要。

CKD高磷血癥發(fā)病機(jī)制

磷酸鹽代謝磷酸鹽的代謝主要受腸道、腎臟和骨骼調(diào)控。小鼠的體內(nèi)研究表明，高達(dá)50%的膳食磷酸鹽依賴腸道鈉的磷酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2b型(NaPi2b)[4]，提示NaPi2b可能是治療高磷血癥的重要靶點(diǎn)。Kn?pfel等[5]同樣在小鼠的腸道中發(fā)現(xiàn)在緊密連接的腸道中磷酸鹽具有高度的滲透性，是磷酸鹽被動(dòng)吸收的主要途徑。人體大約80%被腎小球?yàn)V過(guò)的磷酸鹽在腎臟被重吸收：其中近端小管吸收60%～70%，遠(yuǎn)端小管吸收10%～20%[6]。在近端小管內(nèi)，來(lái)自超濾液的磷酸鹽通過(guò)近端小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)需要鈉的能量依賴過(guò)程[7]。三種腎磷酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NaPi2a、NaPi2c和Pit-2，均定位于近端腎小管細(xì)胞的頂端刷狀緣上，利用鈉沿其梯度向下運(yùn)輸?shù)哪芰繉⒘姿猁}從管腔濾液輸送到細(xì)胞內(nèi)[8]。人體內(nèi)約85%的磷酸鹽存在于骨骼和牙齒中，因此健康的骨骼在磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中也起著關(guān)鍵作用[9]。FGF-23與CKD關(guān)系密切：高水平的FGF-23和磷酸鹽與心血管疾病(CVD)和死亡率成正比[10]，并且高磷血癥和FGF-23會(huì)相互作用，在大鼠初級(jí)成熟成骨細(xì)胞中，細(xì)胞外磷酸鹽已被證明可增加FGF-23的生成，并增強(qiáng)1,25-(OH)2-D3對(duì)FGF-23生成的刺激作用[11]。

磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的失調(diào)在腎功能正常的個(gè)體中，腎臟通過(guò)排泄多余的磷酸鹽(3 700～6 100 mg/d)來(lái)維持體內(nèi)的磷酸鹽平衡。然而，隨著腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的降低，腎臟排泄磷酸鹽的能力也會(huì)下降。在GFR<30 ml/(min·1.73 m2)之前，血清磷酸鹽水平不會(huì)顯著升高：血清FGF-23、PTH和磷酸鹽水平升高引起腎小管重吸收代償性減少；然而，對(duì)于CKD 4期或5期以及透析患者，腎臟不能排出腸道吸收的過(guò)量磷酸鹽，因而時(shí)常發(fā)生高磷血癥[12]。長(zhǎng)期高磷血癥會(huì)刺激骨骼釋放FGF-23[13]尤其是FGF-23長(zhǎng)期升高的CKD患者。上述結(jié)果表明FGF-23可能介導(dǎo)了高磷血癥的毒性作用。在健康個(gè)體中，腸道對(duì)磷酸鹽的被動(dòng)和主動(dòng)吸收、骨代謝和腎臟排泄共同調(diào)控磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)[14]。由于尿毒癥患者腎臟和骨骼在CKD的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中已基本不發(fā)揮作用，因此調(diào)節(jié)腸道對(duì)磷酸鹽的吸收成為治療高磷血癥的首要目標(biāo)。

CKD高磷血癥的危害

高磷血癥是CKD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良、血管及組織鈣化的重要原因，與患者心血管疾病發(fā)生率、全因死亡率、生存率密切相關(guān)。高磷血癥是CKD患者心血管疾病加速進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。在透析前以及透析的患者中，高磷血癥與CVD相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)比同齡人群高10～20倍[16]。最近，Hou等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，20萬(wàn)例患者入組的觀察性研究結(jié)果表明，血清磷酸鹽水平最高或最低的患者與全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加 (39%)獨(dú)立相關(guān)(危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)=1.39；95%CI 1.31～1.47)。

高磷血癥現(xiàn)有治療方案

《中國(guó)慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨異常診治指南》指出[18],控制高磷血癥應(yīng)從限制磷的攝入、充分透析或增加透析對(duì)磷的清除、合理使用磷結(jié)合劑以及有效控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥四個(gè)方面改善鈣磷代謝。Block等[19]對(duì)26 221例透析患者隨訪16個(gè)月，根據(jù)血鈣、血磷、PTH平均水平將患者分為36種表型；結(jié)果顯示，與血鈣、血磷、PTH均達(dá)標(biāo)的對(duì)照組患者(占患者總數(shù)20%)相比，其他表型的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%～47%，終點(diǎn)事件(包括死亡和心血管住院)增加8%～55%；提示綜合管理血鈣、血磷和PTH水平，可將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

限制膳食磷酸鹽主要是減少高磷低蛋白質(zhì)食物的攝入[20]。一般來(lái)說(shuō)，植物性磷酸鹽(如蔬菜)的生物利用度要比肉類低得多[21]，這可能是因?yàn)槟c道吸收蛋白質(zhì)比例和蔬菜磷酸鹽的程度較低(<50%)。Aniteli等[22]評(píng)估了短期飲食中改變磷酸鹽水平是否會(huì)影響腎臟切除大鼠的小腸不同區(qū)域的磷酸鹽代謝：發(fā)現(xiàn)與低膳食磷酸鹽組相比，高膳食磷酸鹽組的血清磷酸鹽、磷酸鹽排泄、血清FGF-23和PTH均顯著升高，而鈣離子顯著降低，空腸黏膜內(nèi)NaPi2b和Pit-1/2表達(dá)減少。另外，口服磷酸鹽結(jié)合劑也是治療CKD患者高磷血癥的主要方法。Schiavi等[23]使用腺嘌呤誘發(fā)尿毒癥缺乏NaPi2b的野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)缺乏NaPi2b的尿毒癥小鼠的血清磷酸鹽水平和FGF-23顯著降低；用磷酸鹽結(jié)合劑七聚碳酸酯處理的缺乏NaPi2b的小鼠進(jìn)一步顯示磷酸鹽水平下降。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：抑制NaPi2b表達(dá)及使用磷結(jié)合劑對(duì)高磷血癥的治療有協(xié)同作用。對(duì)于維持性血液透析患者，每周行2或3次血液透析，1次血液透析只能清除800～1 000 mg磷酸鹽，不能完全清除多余的磷酸鹽。限磷飲食、使用磷酸鹽結(jié)合劑以及充分透析是CKD高磷血癥的基礎(chǔ)治療，但這對(duì)其管理是完全不夠的。因此，新的治療方法應(yīng)運(yùn)而生。

高磷血癥治療的新靶點(diǎn)

在臨床實(shí)踐中，盡管飲食和藥物限制磷酸鹽攝入，但仍有很多透析患者的血清磷酸鹽水平居高不下。因此，指導(dǎo)建議和臨床實(shí)踐之間存在很大的差距。

抑制腎臟磷酸鹽再吸收腎臟磷酸鹽再吸收主要是由位于近端小管的NaPi2a (SLC34A1) 磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)，抑制腎臟磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可降低早期CKD患者的磷酸鹽負(fù)擔(dān)[24]。目前已有公司開(kāi)發(fā)了NaPi2a的抑制劑，正在進(jìn)行臨床前測(cè)試。PF-06869206抑制劑在正常小鼠和5/6腎切除的小鼠，均可降低血清磷酸鹽水平，但是5/6腎切除的小鼠尿磷排泄率更高：在3h內(nèi)，當(dāng)劑量為300 mg/kg(50%有效劑量為21 mg/kg)時(shí)，尿磷排泄量從正常小鼠的14±1 nmol/min增至140±12 nmol/min；同時(shí)，血漿磷酸鹽水平在1h后快速下降(20.6 mmol/L)， 3h后開(kāi)始恢復(fù)，24h后恢復(fù)到相對(duì)正常的水平[25]。因此，抑制腎臟磷酸鹽再吸收是一個(gè)可行的治療選擇，但僅限于有部分殘存腎功能的CKD患者。

抑制腸道細(xì)胞旁磷酸鹽被動(dòng)吸收Tenapanor是鈉/氫交換異構(gòu)體3(NHE3)的小分子抑制劑，最初用于抑制腸道對(duì)鈉的吸收[26]，其降磷作用機(jī)制為：抑制NHE3，一過(guò)性增加腸道細(xì)胞中的氫離子濃度，導(dǎo)致緊密連接蛋白構(gòu)象變化，從而降低對(duì)細(xì)胞旁磷轉(zhuǎn)運(yùn)的通透性；而該效應(yīng)對(duì)吸收其他離子(鈉除外)或營(yíng)養(yǎng)素?zé)o明顯影響[27]。Tenapanor在隨后的體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，可減少腸道對(duì)磷酸鹽的吸收以及減少磷尿[28]。當(dāng)Tenapanor用于血液透析患者時(shí)，與安慰劑相比，血清磷酸鹽和FGF-23的增加均以劑量依賴的方式被阻止[29]。但關(guān)于Tenapanor與磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合使用時(shí)是否有協(xié)同作用仍需進(jìn)一步研究。

抑制腸道磷酸鹽主動(dòng)吸收

ASP3325 ASP3325是一種新型的小分子NaPi2b特異性抑制劑。在腺嘌呤誘導(dǎo)的腎衰竭大鼠模型和正常大鼠高磷酸鹽飲食中，ASP3325可以安全有效地降低血清磷酸鹽水平。然而，Larsson等[30]最近進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)未能證明ASP3325可以改變健康人的尿液或糞便中的磷酸鹽排泄，或降低CKD患者的血清磷酸鹽水平。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)在不同的大鼠模型中，高磷血癥顯著緩解[4]。

煙酰胺 煙酰胺是一種水溶性維生素，同時(shí)也是NaPi2b抑制劑。Sabbagh等[4]喂食野生型和NaPi2b基因敲除的小鼠低磷酸鹽食物7d，隨后給予磷酸鹽，野生型小鼠的血清磷酸鹽濃度明顯升高；相反，缺乏NaPi2b的小鼠只觀察到血清磷酸鹽水平中度升高；同時(shí)，野生型小鼠的高磷血癥可以通過(guò)煙酰胺預(yù)處理來(lái)緩解，而對(duì)于NaPi2b基因敲除的小鼠煙酰胺預(yù)處理沒(méi)有效果。以上結(jié)果表明，煙酰胺可以通過(guò)作用于NaPi2b來(lái)治療高磷血癥。煙酰胺可能用于治療CKD患者的高磷血癥。

已經(jīng)有不少學(xué)者在透析前患者中進(jìn)行了臨床研究，觀察煙酰胺單一用藥或與磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合使用的療效。COMBINE[31]是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在12個(gè)月的時(shí)間里對(duì)205例CKD 3b/4期的患者評(píng)估了煙酰胺(750 mg,2次/d)、碳酸鑭(1 000 mg，3次/d)或兩者聯(lián)合的效果；觀察發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，兩種藥物(單獨(dú)或聯(lián)合)均未顯著降低血清磷酸鹽或FGF-23水平。以上結(jié)果表明，煙酰胺作為單一療法或與磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合使用對(duì)透析前患者的礦物質(zhì)和骨病療效有限。

Takahashi等[32]首先報(bào)道了煙酰胺對(duì)血液透析患者的降磷作用。在NICOREN試驗(yàn)中，Lenglet等[33]將100例血液透析患者隨機(jī)分為兩組，一組使用開(kāi)放標(biāo)簽口服煙酰胺(0.5～2 g/d)，另一組使用開(kāi)放標(biāo)簽鹽酸司維拉姆(3.2～9.6 g/d)，持續(xù)觀察24周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)煙酰胺和鹽酸司維拉姆均可在第24周顯著降低血清磷酸鹽水平。另外，在接受血液透析的兒童中進(jìn)行了為期6個(gè)月的臨床試驗(yàn)，評(píng)估了煙酰胺(100 mg，2～3次/d)單獨(dú)或聯(lián)合磷酸鹽結(jié)合劑對(duì)血液透析患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組血清磷酸鹽從基線的6.9±1.6 mg/dl下降到第6個(gè)月的5.1±0.9 mg/dl(P<0.000 1)，且僅接受磷酸鹽結(jié)合劑組血清磷酸鹽水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高(基線7.7±1.9 mg/dl；第6個(gè)月8.1±1.4 mg/dl;P<0.000 1；組間比較，P=0.001)[34]。綜上所述，口服磷酸鹽結(jié)合劑聯(lián)合低劑量的煙酰胺(如500 mg/d)可能是改善透析患者高磷血癥的有效治療手段。

小結(jié)：腸道對(duì)磷酸鹽的吸收包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)運(yùn)輸，充分理解磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制及其調(diào)控有助于新的降磷藥物的開(kāi)發(fā)，進(jìn)一步的研究有望為新型降磷藥物在CKD合并高磷血癥的治療中提供更加有力的證據(jù)。