李艷華，蔣莎義，廖雪蓮，楊靜薇上海市兒童醫(yī)院·上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，上海200062

橫紋肌樣瘤(MRT)是臨床少見(jiàn)的惡性腫瘤，好發(fā)于嬰幼兒；依據(jù)腫瘤原發(fā)部位不同，分為腎橫紋肌樣瘤(MRTK)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型性畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)、腎外非中樞神經(jīng)系統(tǒng)橫紋肌樣瘤(EERT)三種類型[1]。MRT具有高度侵襲性，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。目前的治療手段包括手術(shù)、放療、化療，但效果不佳，其遠(yuǎn)期生存率僅30%左右[2]。本研究回顧分析16例兒童MRT的臨床資料，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月～2019年12月本院收治的MRT患兒16例，男8例，女8例；年齡14.5(3～168)個(gè)月。治療前其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。手術(shù)切除及腫瘤活檢所獲取的組織學(xué)標(biāo)本由2名病理醫(yī)師進(jìn)行診斷，并通過(guò)免疫組化法檢測(cè)腫瘤組織中INI-1蛋白、角蛋白(CK)、波形蛋白(Vimentin)、上皮細(xì)胞膜抗原(EMA)表達(dá)。MRTK分期依據(jù)美國(guó)腎母細(xì)胞瘤研究協(xié)作分期標(biāo)準(zhǔn)，AT/RT分期參照Chang分期系統(tǒng)，EERT分期依據(jù)國(guó)際兒科腫瘤研究協(xié)會(huì)制定的臨床分期系統(tǒng)(TNM)[3]?；颊呔?jīng)組織病理檢查確診，其中EERT 12例、MRTK 2例、AT/RT 2例，就診時(shí)即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例(其中肺轉(zhuǎn)移4例、縱膈轉(zhuǎn)移1例、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移1例、腹膜種植1例)。EERT 12例，因發(fā)現(xiàn)局部腫物就診6例，因疼痛癥狀就診2例，因器官功能異常就診4例；Ⅰ期1例，Ⅲ期6例，Ⅳ期5例(肺轉(zhuǎn)移3例、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移1例、腹膜種植1例)；原發(fā)于頭頸部5例，胸腔2例，肝臟1例，腹腔1例，盆腔3例。MRTK 2例均因血尿就診，其中Ⅱ期1例，Ⅳ期1例(肺轉(zhuǎn)移)。AT/RT 2例，M0期1例，M4期1例(縱膈轉(zhuǎn)移)。乳酸脫氫酶升高11例(正常范圍為110～295 U/L)，初診時(shí)發(fā)生腫瘤破裂1例，伴貧血3例。INI-1蛋白表達(dá)缺失14例，INI-1蛋白表達(dá)減少1例、表達(dá)不詳1例；腫瘤組織中CK、EMA、Vimentn陽(yáng)性表達(dá)率為80%～100%。

1.2 治療方法 12例EERT，因腫瘤侵犯嚴(yán)重僅接受活檢手術(shù)5例，腫瘤完全切除2例，腫瘤部分切除5例。8例(其中活檢手術(shù)4例、腫瘤完全切除1例、腫瘤部分切除3例)接受以長(zhǎng)春地辛、環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、卡鉑為主的SCMC-RS-99方案化療，3例(其中活檢手術(shù)1例、腫瘤完全切除1例、腫瘤部分切除1例)接受放療。2例MRTK均接受完全切除術(shù)，僅1例接受術(shù)后化療，予CCCG-WT-2019修正方案化療，因疾病進(jìn)展調(diào)整為SCMC-RS-99方案；2例均未接受放療。2例AT/RT接受腫瘤部分切除術(shù)，術(shù)后均未接受化療，1例接受放療。每次化療前均進(jìn)行影像學(xué)檢查及安全性監(jiān)測(cè)，包括B超、CT、MRI，心功能、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、聽(tīng)力檢查等。

1.3 療效評(píng)估 完全緩解：體檢及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留跡象，并維持1個(gè)月以上；部分緩解：腫瘤最大直徑縮小>50%，無(wú)任何新發(fā)或疾病進(jìn)展的證據(jù)；疾病進(jìn)展：腫瘤最大直徑增大>25%，或有新發(fā)腫瘤；疾病穩(wěn)定：介于疾病進(jìn)展與部分緩解之間。復(fù)發(fā)：在獲得完全緩解后出現(xiàn)新發(fā)病灶，或原部位腫瘤重新出現(xiàn)[4]?；熕幬锊涣挤磻?yīng)評(píng)估采用WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(1992)。

1.4 隨訪 隨訪患兒至2020年2月29日，隨訪時(shí)間為13.8(0.8～60)個(gè)月。統(tǒng)計(jì)患兒5年無(wú)事件(無(wú)腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡及發(fā)生致死不良反應(yīng))生存率(EFS)及總體生存率(OS)。

2 結(jié)果

隨訪期內(nèi)16例患兒死亡13例(其中ERRT9例、MRTK2例、AT/RT2例)，中位進(jìn)展時(shí)間為疾病確診后5個(gè)月，5年OS及EFS分別為18.8%、12.5%；化療后發(fā)生3級(jí)以上骨髓抑制6例；治療前后監(jiān)測(cè)聽(tīng)力均正常。ERRT 12例，腫瘤完全切除、放化療后疾病完全緩解1例，腫瘤完全切除術(shù)后疾病完全緩解1例，此2例長(zhǎng)期存活；因顱底腫瘤手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)高，僅接受活檢、化療、放療后達(dá)緩解狀態(tài)1例，隨訪3年后腫瘤復(fù)發(fā)，再次接受化療；經(jīng)腫瘤部分切除術(shù)、化療、放療后完全緩解1例，隨訪半年后腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展死亡；化療有效但因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高而放棄治療后疾病進(jìn)展死亡1例；接受手術(shù)、化療后疾病仍進(jìn)展死亡3例；放棄治療后疾病進(jìn)展死亡3例；因治療后發(fā)生并發(fā)癥死亡1例。MRTK 2例，術(shù)后未接受治療疾病進(jìn)展死亡1例，患兒行化療、腫瘤完全切除后疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展死亡1例。AT/RT 2例，因腫瘤進(jìn)展死亡1例，因術(shù)后并發(fā)重癥肺炎死亡1例。

3 討論

MRT可發(fā)生于身體任何部位，1978年在腎腫瘤患兒中首次被報(bào)道，曾一度認(rèn)為是腎母細(xì)胞瘤的特殊亞型，后來(lái)在軟組織腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中相繼被發(fā)現(xiàn)。MRTK、EERT和AT/RT分別占比為20%、45%和35%[5]。本中心2015～2019年共診斷惡性實(shí)體腫瘤823例，16例MRT(1.9%)，EERT、MRTK和AT/RT占比分別為75%、12.5%、12.5%。MRTK占本中心腎惡性腫瘤的3%左右，EERT占本中心軟組織肉瘤的9.6%左右，均略高于文獻(xiàn)[6]報(bào)道。2例MRTK患兒均因血尿癥狀就診，7例ERRT患兒因軟組織腫塊就診，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道相符合。MRT好發(fā)于嬰幼兒，但ERRT亦可見(jiàn)于成年人，成人預(yù)后好于2歲以下兒童但差于2～18歲兒童[5]。本研究發(fā)病中位年齡為14.5個(gè)月，2歲以下兒童10例，9例患兒死亡。7例MRT患兒就診時(shí)即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位多為肺和腦，符合其高度侵襲性特點(diǎn)。

MRT主要病理表現(xiàn)以橫紋肌樣細(xì)胞為特征，不同原發(fā)部位的MRT存在22q11.23染色體上INI-1基因(又稱為SMARCB1基因)失活，部分AT/RT亦存在19p13.2染色體上BRG1基因(也稱為SMARCB4基因)突變。INI-1基因具有抑癌作用，是人類SWI/SNF染色質(zhì)重塑物的核心亞單位。SWI/SNF在細(xì)胞周期、程序性死亡、分化、基因轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)等過(guò)程中起重要調(diào)控作用。大多數(shù)MRT發(fā)病是由INI-1基因失活引起[7]。INI-l表達(dá)缺失是診斷MRT敏感且較特異的標(biāo)記物。INI-1表達(dá)缺失性腫瘤還包括神經(jīng)鞘瘤、脊索瘤、滑膜肉瘤、肌上皮癌和鼻竇癌等，但這些腫瘤臨床特征不同，結(jié)合病理組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子診斷的多模式方法可進(jìn)行區(qū)分[8]。MRT可見(jiàn)CK、EMA、Vimentn陽(yáng)性表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白(Desmin)、肌生成素(Myogenin)等骨骼肌標(biāo)志均不表達(dá)[9]。本研究14例MRT患兒免疫組化INI-1表達(dá)缺失，1例INI-1表達(dá)減少，CK、EMA、Vimentn的陽(yáng)性表達(dá)率80%～100%，與文獻(xiàn)[9]報(bào)道相符合。

目前MRT尚無(wú)統(tǒng)一有效的治療方案，一般根據(jù)受累部位確定治療方案，多推薦手術(shù)、化療及放療的多學(xué)科綜合性治療模式。AT/RT的治療遵循中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)軟組織肉瘤方案、大劑量化療(HDCT)及自體造血干細(xì)胞移植、鞘內(nèi)注射甲氨螵呤、替莫唑胺口服維持可改善AT/RT患兒的預(yù)后[10，11]。MRTK及EERT的治療分別遵循腎臟腫瘤、軟組織肉瘤指南，但均未取得滿意的療效[2,12]。2005年，歐洲軟組織肉瘤協(xié)作開(kāi)展了手術(shù)、放療聯(lián)合以長(zhǎng)春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷和卡鉑等化療藥物為主的多中心前瞻性臨床試驗(yàn)，共納入100例非中樞MRT，3年的OS為38.4%[13]。北京兒童醫(yī)院回顧分析2007～2017年治療的53例非中樞MRT，3年OS僅為23.7%[14]。蔡夢(mèng)鑫等[15]認(rèn)為手術(shù)完整切除仍是本病預(yù)后的影響因素。Horazdovsky等[16]亦報(bào)道手術(shù)完整切除及放線菌素治療可提高M(jìn)RT患者遠(yuǎn)期生存率。HDCT治療MRTK、ERRT的療效尚存在爭(zhēng)議且可能增加化療相關(guān)不良反應(yīng)病死率[17，18]。本研究中13例患兒死亡，中位進(jìn)展時(shí)間為疾病確診后5個(gè)月，5年OS及EFS僅為18.8%、12.5%，因此，MRT極需新的治療手段。

影響基因表達(dá)的表觀遺傳修飾在致癌轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用，MRT又具有明顯的表觀遺傳和基因表達(dá)水平異質(zhì)性特點(diǎn)。INI-1基因在表觀遺傳調(diào)控、細(xì)胞周期進(jìn)程和信號(hào)交叉?zhèn)鲗?dǎo)中起重要作用，為靶向治療MRT提供研究方向。組蛋白甲基化抑制劑(EzH)2、組蛋白脫乙?；敢种苿?、細(xì)胞周期依賴蛋白激酶抑制劑、Aurora-A激酶抑制劑等都是目前的研究重點(diǎn)[7]。選擇性EzH2口服抑制劑Tazemetostat有持續(xù)的臨床作用和良好的耐受性。Italiano等[19]報(bào)道Tazemetostat用于治療INI-1陰性的軟組織肉瘤和脊索瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，5例患者反應(yīng)良好(1例完全緩解，1例部分緩解，3例疾病穩(wěn)定)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成，目前兒童臨床試驗(yàn)正在招募中[20]。此外，組蛋白脫乙?；敢种苿⒓?xì)胞周期依賴蛋白激酶抑制劑、選擇性Aurora-A抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白途徑抑制劑、程序性死亡受體-配體1抑制劑用于治療INI-1表達(dá)缺失的惡性腫瘤均在試驗(yàn)階段[7]。

MRT是一類少見(jiàn)的、高度侵襲性的惡性腫瘤，目前采用手術(shù)、化療、放療等綜合治療后患者預(yù)后仍極差。但隨著研究進(jìn)展，該類腫瘤的治療可能更側(cè)重于通過(guò)分子生物學(xué)等方法分析驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的分子學(xué)特征，尋找可用于治療的潛在分子靶向并轉(zhuǎn)化為新的治療手段，聯(lián)合靶向藥物的綜合治療或許可改善患者預(yù)后。