王 輝 ，王永慶 ，李天萍 ，孫明敏 ，侍培培 ，柴 怡 △

（1. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，江蘇 南京 210029； 2. 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210029）

新藥上市前必須經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)。相對(duì)于常規(guī)的醫(yī)療行為，臨床試驗(yàn)的不確定性特點(diǎn)使其存在更大風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)計(jì)再完善、執(zhí)行再?lài)?yán)密的臨床試驗(yàn)都有可能對(duì)受試者造成預(yù)期和非預(yù)期損害，損害發(fā)生后需要責(zé)任方承擔(dān)受試者賠償義務(wù)。國(guó)內(nèi)外諸多法規(guī)和共識(shí)對(duì)試驗(yàn)相關(guān)責(zé)任都有規(guī)定，臨床試驗(yàn)合同就是落實(shí)這些規(guī)定，有效保障受試者權(quán)益的法律文書(shū)。合同的簽署是為了保護(hù)合同當(dāng)事人的合法權(quán)益，維護(hù)社會(huì)經(jīng)濟(jì)秩序。為了使臨床試驗(yàn)開(kāi)展更加有序，保障申辦方、合同研究組織（CRO）、研究機(jī)構(gòu)等各方的權(quán)益，每項(xiàng)研究開(kāi)展前都必須簽訂臨床研究合同［1］?，F(xiàn)就藥物臨床試驗(yàn)合同要素、存在的問(wèn)題等方面進(jìn)行分析，為藥物臨床試驗(yàn)合同的擬訂提供參考。

1 臨床試驗(yàn)合同要素

1.1 當(dāng)事人信息和研究題目

合同中要寫(xiě)明當(dāng)事人的名稱(chēng)、地址，收款方的賬戶信息，研究的準(zhǔn)確題目，一般以試驗(yàn)方案的題目為準(zhǔn)，器械須注明具體型號(hào)、規(guī)格。

1.2 各方職責(zé)

申辦者作為臨床試驗(yàn)的發(fā)起人及主要權(quán)益人，對(duì)臨床試驗(yàn)承擔(dān)主要責(zé)任，合同中應(yīng)約定申辦方負(fù)責(zé)試驗(yàn)相關(guān)損害［2］。臨床試驗(yàn)監(jiān)察政策要求，申辦方應(yīng)監(jiān)管臨床試驗(yàn)的全過(guò)程［3］。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）為了保障受試者權(quán)益和提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量，在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前投入大量精力引導(dǎo)和教育申辦者［4］，并針對(duì)申辦者、CRO 制訂指導(dǎo)手冊(cè)［5］。研究者應(yīng)把受試者安全放在第一位，熟悉試驗(yàn)方案內(nèi)容，并嚴(yán)格按方案開(kāi)展臨床研究，保障試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和及時(shí)性。受試者在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE），研究者應(yīng)及時(shí)救治，盡最大努力保障其安全［6］。近年來(lái)，隨著臨床試驗(yàn)的不斷發(fā)展和相關(guān)法規(guī)的不斷完善，又有一些新的規(guī)定出現(xiàn)，如2019 年7 月1 日起實(shí)施的《中華人民共和國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例》，其實(shí)施后啟動(dòng)的、包括正在開(kāi)展的臨床研究必須遵守該條例，若違反就涉嫌違規(guī)，甚至違法犯罪。以往一些臨床試驗(yàn)在實(shí)施過(guò)程中，尤其是受試者發(fā)生SAE 相關(guān)費(fèi)用的報(bào)銷(xiāo)上，部分占用了醫(yī)?；?；因醫(yī)療保險(xiǎn)主管部門(mén)監(jiān)查力度的逐漸加大，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦者也越來(lái)越重視此問(wèn)題。有試驗(yàn)機(jī)構(gòu)已在合同中約定，受試者因方案規(guī)定的門(mén)診隨訪、住院隨訪產(chǎn)生的費(fèi)用，及其他臨床試驗(yàn)相關(guān)費(fèi)用由申辦者承擔(dān)，不得使用醫(yī)保基金。

1.3 合同履行的期限與金額

合同要求規(guī)定明確的起止日期與合同總額，但臨床試驗(yàn)中存在諸多不確定性，對(duì)于以上兩點(diǎn)大多無(wú)法準(zhǔn)確約定。現(xiàn)階段開(kāi)展的臨床試驗(yàn)常用分層區(qū)組隨機(jī)，每個(gè)中心入組的例數(shù)不固定，還存在受試者中途脫落、計(jì)劃外訪視等意外情況。鑒于以上情況，臨床試驗(yàn)合同的履行期限是預(yù)估的，各方對(duì)試驗(yàn)的進(jìn)度不作承諾。將能預(yù)估試驗(yàn)總金額的寫(xiě)入合同，不能預(yù)估的可按入組病例數(shù)或隨訪次數(shù)付費(fèi)，最終以項(xiàng)目實(shí)際發(fā)生情況結(jié)算。

1.4 合同履行與付款

研究機(jī)構(gòu)按合同約定按時(shí)、按質(zhì)、按量地完成臨床試驗(yàn)，申辦方或CRO 按合同付費(fèi)。申辦方或CRO 在試驗(yàn)開(kāi)始前支付預(yù)付款，預(yù)付款作為臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)資金，額度以能支持試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作和到下次付款前入組病例的費(fèi)用為宜，后續(xù)按試驗(yàn)進(jìn)度付款，末次付款按實(shí)際發(fā)生金額在項(xiàng)目結(jié)題前支付。

1.5 文獻(xiàn)發(fā)表

合同應(yīng)明確關(guān)于臨床試驗(yàn)結(jié)果公開(kāi)和發(fā)表的事宜，本著對(duì)臨床試驗(yàn)科學(xué)、負(fù)責(zé)的態(tài)度，研究者應(yīng)有權(quán)在不對(duì)申辦者專(zhuān)利保護(hù)等造成損害的情況下，發(fā)表或公開(kāi)試驗(yàn)陰性結(jié)果或陽(yáng)性結(jié)果，但需征得申辦者書(shū)面同意。

1.6 試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)

臨床試驗(yàn)合同必須覆蓋臨床試驗(yàn)所有開(kāi)支，含研究成本費(fèi)、受試者營(yíng)養(yǎng)/交通費(fèi)補(bǔ)貼、研究者觀察費(fèi)、管理費(fèi)、稅費(fèi)及各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求合規(guī)的經(jīng)費(fèi)。臨床試驗(yàn)所有經(jīng)費(fèi)應(yīng)由研究機(jī)構(gòu)財(cái)務(wù)統(tǒng)收統(tǒng)支，機(jī)構(gòu)內(nèi)任何部門(mén)和個(gè)人都不得直接接受試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。

1.7 利益沖突

是指?jìng)€(gè)人的利益與其職責(zé)間的沖突，即可能影響個(gè)人履行職責(zé)的經(jīng)濟(jì)或其他利益［7］。研究機(jī)構(gòu)所有試驗(yàn)參與人員應(yīng)嚴(yán)格遵守機(jī)構(gòu)的利益沖突管理規(guī)定。

1.8 發(fā)明專(zhuān)利的歸屬

臨床試驗(yàn)過(guò)程中的發(fā)明專(zhuān)利一般分為2 種情況：第一種情況，研究者的發(fā)明專(zhuān)利是基于申辦方提供的試驗(yàn)資料，或與試驗(yàn)藥物、化學(xué)類(lèi)似物、相似作用機(jī)制的藥物相關(guān)，該類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利應(yīng)歸申辦方所有。第二種情況，研究者不依賴(lài)于第一種情況，是在試驗(yàn)過(guò)程中構(gòu)思、實(shí)施或做出的其他可獲發(fā)明專(zhuān)利的歸研究機(jī)構(gòu)或研究者所有，但可約定申辦方有獲得轉(zhuǎn)讓的優(yōu)先權(quán)。

1.9 爭(zhēng)議解決

合同當(dāng)事人可參照《合同法》在臨床試驗(yàn)合同中約定爭(zhēng)議解決的具體方式。

2 臨床試驗(yàn)合同存在的常見(jiàn)問(wèn)題

通過(guò)對(duì)本機(jī)構(gòu)2014 年至2018 年簽署的742 份合同進(jìn)行梳理（見(jiàn)圖1 和圖2），發(fā)現(xiàn)大部分合同定稿平均版次在2 ～3 版，反復(fù)溝通的合同主要存在以下問(wèn)題。

圖1 2014 年至2018 年合同數(shù)量

責(zé)任主體不明確：申辦者、CRO、研究機(jī)構(gòu)各方權(quán)利義務(wù)不明確，如在CRO 與研究機(jī)構(gòu)簽署的合同中描述為申辦者承擔(dān)的責(zé)任，但申辦者并沒(méi)有在合同中簽字蓋章，申辦者對(duì)CRO 的委托書(shū)中也未包含此條款，一旦發(fā)生相關(guān)糾紛，研究機(jī)構(gòu)有可能面臨獨(dú)自承擔(dān)責(zé)任的風(fēng)險(xiǎn)［8］。臨床試驗(yàn)合同中有時(shí)會(huì)有一些關(guān)鍵條款描述不夠規(guī)范，如合同中約定“因此試驗(yàn)藥物引起的受試者損害由申辦者承擔(dān)”［9］，這樣描述不夠準(zhǔn)確。應(yīng)約定“因試驗(yàn)藥物/器械引起的不良事件或不良事件引起的醫(yī)療糾紛由申辦者承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償”［10］。

遺傳資源約定不完善：根據(jù)中國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理辦公室規(guī)定，臨床試驗(yàn)如有外資公司參與，需按規(guī)定報(bào)遺傳辦審批，審批通過(guò)后才能開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)是由多方合作完成，不僅有申辦者、CRO、臨床研究管理組織（SMO）、研究機(jī)構(gòu)，還有中心檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室、試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)企業(yè)等其他參與方，研究機(jī)構(gòu)很難全面了解臨床試驗(yàn)是否有外資公司參與。

探索性研究不合規(guī)：很多治療腫瘤疾病的臨床試驗(yàn)可能會(huì)開(kāi)展探索性研究，而申辦方擬訂的合同初稿很少會(huì)主動(dòng)約定探索性研究條款。如探索性研究的標(biāo)本采集和使用未能遵守相關(guān)規(guī)定，就會(huì)造成不合規(guī)。

經(jīng)費(fèi)計(jì)算錯(cuò)誤：臨床試驗(yàn)合同經(jīng)費(fèi)一般包含檢查費(fèi)、受試者交通補(bǔ)償費(fèi)、研究勞務(wù)費(fèi)、管理費(fèi)、稅費(fèi)及研究機(jī)構(gòu)規(guī)定的其他合規(guī)費(fèi)用。經(jīng)費(fèi)計(jì)算看似簡(jiǎn)單，但常會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤。如在多中心臨床試驗(yàn)中，檢查費(fèi)用收集人員未能準(zhǔn)確收集本研究機(jī)構(gòu)的各項(xiàng)檢查價(jià)格及其他收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致最終合同經(jīng)費(fèi)錯(cuò)誤；或是合同預(yù)算人員粗心大意而出現(xiàn)計(jì)算錯(cuò)誤，且未核對(duì)。

3 對(duì)策

3.1 明確受試者賠償責(zé)任

國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)投保率逐年增加，但還是低于國(guó)際機(jī)構(gòu)［11］。因此合同中應(yīng)根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）第43 條明確約定，申辦者為臨床試驗(yàn)受試者提供保險(xiǎn)，應(yīng)承擔(dān)發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡受試者的治療費(fèi)用并作相應(yīng)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。由CRO 代表申辦者與機(jī)構(gòu)簽署合同，賠償責(zé)任應(yīng)由CRO 承擔(dān)，如CRO要求對(duì)受試者賠償免責(zé)，需申辦者另外出具書(shū)面受試者賠償承諾書(shū)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求申辦者購(gòu)買(mǎi)保險(xiǎn)的同時(shí)，申辦者也會(huì)在合同中要求試驗(yàn)機(jī)構(gòu)購(gòu)買(mǎi)適當(dāng)及足夠保險(xiǎn)，保證受試者因醫(yī)療事故所致?lián)p傷時(shí)能獲得賠償。國(guó)內(nèi)提供臨床試驗(yàn)的保險(xiǎn)公司有中國(guó)人民財(cái)產(chǎn)保險(xiǎn)股份有限公司、中國(guó)平安財(cái)產(chǎn)保險(xiǎn)股份有限公司、中國(guó)太平洋財(cái)產(chǎn)保險(xiǎn)股份有限公司、安達(dá)保險(xiǎn)有限公司等。

3.2 按遺傳辦要求開(kāi)展研究

合同應(yīng)規(guī)定，如本研究涉及遺傳資源申報(bào)，則本合同只有在獲得中國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理辦公室批準(zhǔn)和各方承諾簽署后（以較遲者為準(zhǔn)）生效。申辦者/CRO 承諾試驗(yàn)收集的所有樣本、信息僅用于本臨床研究，各方應(yīng)在符合國(guó)家法律法規(guī)與相關(guān)規(guī)定的范圍內(nèi)及不違背生命倫理的前提下使用樣本及信息。

3.3 探索性研究需申報(bào)倫理并簽署合同

合同中約定的探索性研究?jī)?nèi)容、范圍需得到中國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理辦公室批準(zhǔn)，且與本機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行的方案、知情同意書(shū)保持一致。雙方應(yīng)對(duì)樣本及信息使用權(quán)限、保密性進(jìn)行約定，確保在不違背生命倫理的前提下使用樣本。

3.4 公布辦事指南

各研究機(jī)構(gòu)均有自身的管理制度和流程，若申辦者是第一次與該機(jī)構(gòu)合作，常不清楚機(jī)構(gòu)管理要求，就需要機(jī)構(gòu)辦將本機(jī)構(gòu)的要求告知申辦者。機(jī)構(gòu)辦可將本中心的辦事流程、要求、分工在醫(yī)院官網(wǎng)、機(jī)構(gòu)辦微信公眾號(hào)等公共平臺(tái)上公布，既可方便各方快速辦理事務(wù)，也避免機(jī)構(gòu)辦重復(fù)回答問(wèn)題，提高工作效率。申辦者作為臨床試驗(yàn)的發(fā)起方，負(fù)責(zé)擬訂臨床試驗(yàn)合同。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)收到申辦者遞交的合同初稿，一般由機(jī)構(gòu)辦公室組織相關(guān)人員商討并給出修改意見(jiàn)［12］。申辦者合同擬訂人員應(yīng)充分了解合作機(jī)構(gòu)規(guī)定、流程、收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，按雙方約定計(jì)費(fèi)方式計(jì)算合同經(jīng)費(fèi)［13］。

3.5 與知情同意書(shū)保持一致

一些非注冊(cè)類(lèi)臨床試驗(yàn)中有時(shí)在知情同意書(shū)中告知受試者會(huì)有受試者損害賠償、免費(fèi)檢查、交通費(fèi)等權(quán)益，但在合同中卻無(wú)相關(guān)條款。遇到這種情況，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)要求申辦者在合同中作出與知情同意書(shū)一致的承諾。

4 建議

4.1 規(guī)范合同審計(jì)流程

合同常規(guī)審查可先通過(guò)臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)審查電子版，電子版通過(guò)后簽署紙質(zhì)版合同。電子版合同審查流程：臨床監(jiān)查員（CRA）→主要研究者（PI）→機(jī)構(gòu)辦合同專(zhuān)員→機(jī)構(gòu)辦主任。電子版合同定稿后，申辦者或CRO 簽字蓋章后交由機(jī)構(gòu)簽字蓋章，紙質(zhì)版合同定稿。紙質(zhì)版合同簽署流程：申辦方/CRO→PI→機(jī)構(gòu)辦主任→審計(jì)處出具審計(jì)報(bào)告→分管院長(zhǎng)→審計(jì)處加蓋合同專(zhuān)用章。除了常規(guī)審查流程，系統(tǒng)中設(shè)立了“合同審計(jì)專(zhuān)員”角色，讓審計(jì)部門(mén)提前介入，避免到紙質(zhì)版合同簽署流程時(shí)被退回，縮短合同簽署周期。

4.2 把控合同審查細(xì)節(jié)

根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、醫(yī)院規(guī)章及機(jī)構(gòu)合同審查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求，制訂本機(jī)構(gòu)的合同審查表單。機(jī)構(gòu)辦將本機(jī)構(gòu)常規(guī)要求發(fā)布到系統(tǒng)中，CRA 提交合同前必須逐條核對(duì)，盡量減少合同討論版次。機(jī)構(gòu)辦合同專(zhuān)員依據(jù)合同審查表單對(duì)臨床試驗(yàn)合同進(jìn)行初審；機(jī)構(gòu)辦主任依據(jù)合同審查表單、參考合同審查專(zhuān)員建議，給出“通過(guò)”或“退回重審”的審查結(jié)果；審計(jì)合同專(zhuān)員在電子版合同審查過(guò)程中不作為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，但可隨時(shí)提出意見(jiàn)供各方參考。機(jī)構(gòu)辦著重審查合同與試驗(yàn)方案的一致性、受試者保護(hù)條款、試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)預(yù)算合理性，審計(jì)處著重審查合同簽署方資質(zhì)、合同合法合規(guī)性［14］。

4.3 簽署框架合同

機(jī)構(gòu)可與長(zhǎng)期合作的申辦者簽署框架合同，框架合同中約定雙方責(zé)任義務(wù)、適用范圍和期限，具體項(xiàng)目根據(jù)方案任務(wù)簽署經(jīng)費(fèi)合同。根據(jù)整理5 年合同問(wèn)題情況來(lái)看，雙方討論的焦點(diǎn)一般集中于責(zé)任義務(wù)條款，尤其是外資公司對(duì)于條款的變動(dòng)需要較長(zhǎng)的回復(fù)周期，框架合同的簽署可大幅縮短臨床試驗(yàn)合同簽署周期，盡快啟動(dòng)試驗(yàn)。

4.4 建立合理的合同審查制度

隨著我國(guó)臨床試驗(yàn)的蓬勃發(fā)展，大型三甲醫(yī)院臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承接的項(xiàng)目激增。如果每個(gè)項(xiàng)目合同都以會(huì)議形式審查，效率太低，甚至有時(shí)會(huì)使研究錯(cuò)過(guò)最佳入組期，但由某一個(gè)部門(mén)決定臨床試驗(yàn)合同又會(huì)存在合規(guī)問(wèn)題。最好的方式是常規(guī)審查與會(huì)議審查相結(jié)合，在合規(guī)的前提下盡量縮短行政審批流程。常規(guī)審查，借助臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)，讓申辦者、CRO、研究者、研究機(jī)構(gòu)職能部門(mén)不受時(shí)空限制，更高效地討論合同事宜。會(huì)議審查，成立機(jī)構(gòu)合同審查委員會(huì)，定期召開(kāi)會(huì)議。將框架合同，條款爭(zhēng)議較大的合同，金額巨大的合同和其他情況特殊需要會(huì)議審查的合同提交合同審查委員會(huì)審查，形成最終決議。

4.5 數(shù)據(jù)共享

研究機(jī)構(gòu)作為臨床試驗(yàn)實(shí)際完成人，對(duì)于試驗(yàn)產(chǎn)生的成果享有合法權(quán)益。申辦者利用研究機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)讓的樣本及信息所獲得的數(shù)據(jù)和成果應(yīng)與機(jī)構(gòu)共享。申辦者有義務(wù)將所使用標(biāo)本的質(zhì)量情況及時(shí)反饋給機(jī)構(gòu)，納入機(jī)構(gòu)的質(zhì)量控制范圍。