張迪 倪少波 邱迪 楊玉紅 張立明

【摘要】目的：探討信迪利單抗與澤布替尼、維妥拉克（Venetoclax）等多藥聯(lián)合對嵌合抗原體 T 細(xì)胞免疫方法（Chimeric An- tigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）治療失敗后復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤（mantlecellymphoma， MCL）的挽救治療效果.方法：分析回顧性分析1例采用信迪利單抗與澤布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯達(dá)莫司汀多藥聯(lián)合應(yīng)用治療多次復(fù)發(fā)且 CAR-T 治療失敗的 MCL 患者的臨床資料，觀察療效并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：患者經(jīng)傳統(tǒng)化療及自體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，后經(jīng)伊布替尼、來那度胺及傳統(tǒng)化療后效果不佳，改 CAR-T 治療緩解后2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，改用信迪利單抗與澤布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯達(dá)莫司汀多藥聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)4個(gè)月治療后達(dá)部分緩解，不良反應(yīng)少，仍在治療中。結(jié)論：新藥的出現(xiàn)與傳統(tǒng)化療相結(jié)合，信迪利單抗等多藥聯(lián)合使用對 CAR-T 治療失敗后復(fù)發(fā)難治 MCL 的挽救治療中能顯示出一定的臨床療效，并且患者不良反應(yīng)在可控范圍.。

【關(guān)鍵詞】信迪利單抗;硼替唑咪;Venetoclax;套細(xì)胞淋巴瘤

【中圖分類號】R733 R979.1【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-5249（2021）22-0204-02

套細(xì)胞淋巴瘤（mantlecellymphoma，MCL）是起源于淋巴瘤套區(qū)的B細(xì)胞淋巴瘤，其經(jīng)典的細(xì)胞遺傳學(xué)特征是11和14號染色體發(fā)生異位t（11;14）（q13;q32），導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白 Cyclin D1核內(nèi)高表達(dá)，從而引發(fā)疾病?；颊咭岳夏昴行詾橹?，中位發(fā)病年齡約為60歲，男女比例為2～4∶1，其兼具有高度侵襲性和惰性淋巴瘤不可治愈性的特點(diǎn)。隨著不斷深入研究，對于MCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則日趨成熟。文章通過新藥的多藥聯(lián)合使用對1例嵌合抗原體T細(xì)胞免疫方法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）治療失敗后復(fù)發(fā)難治 MCL的挽救治療中取得一定成效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例資料

患者男性，48歲，因“MCL 移植后多周期化療復(fù)發(fā)”入院，患者2017年1月，行腹部CT發(fā)現(xiàn)回盲部腫物，行腸鏡病理報(bào)告示回盲部B細(xì)胞淋巴瘤（結(jié)合形態(tài)及免疫組化結(jié)果符合套細(xì)胞淋巴瘤）。免疫組化單克隆抗體及癌基因檢測： CD20（+），CD3（-），Ki-67（+，40%）， CD21（局灶+），bcl-2（+），CD10（-），MUM1（-）， c-Myc（+，20%）， CD5（+），CylinD1（+）。分別予以 Hyper-CVAD 及 R-（DA）ECOPH方案，6個(gè)月后行自體造血干細(xì)胞移植治療，后行4個(gè)療程利妥昔單抗（美羅華）免疫化療并持續(xù)緩解。后因 PET-CT 提示有腹腔淋巴結(jié)中大考慮復(fù)發(fā)可能，2018年6月13日起予伊布替尼單藥560mg/日靶向治療。2019年9月復(fù)查肺部 CT 示縱膈內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，加用來那度胺25 mg/日21天/療程，免疫調(diào)節(jié)治療。2020年1月因胸腔積液就診本院，胸部CT 提示淋巴結(jié)腫大伴胸腔積液、腹部CT 提示腹腔淋巴結(jié)增大（如圖 a），行胸水免疫分型示胸腔積液中檢測到87.48%的異常表型淋巴細(xì)胞，結(jié)合臨床病史可符合套細(xì)胞淋巴瘤。2個(gè)療程的 R-（DA）ECOPH 方案治療無明顯好轉(zhuǎn)。4月18日，6月23日予 CAR-T細(xì)胞治療共2次治療后，胸腔積液消失、縱膈及腹腔淋巴結(jié)明顯縮?。ㄈ鐖Db），但短期內(nèi)再次胸壁腫物及縱膈淋巴結(jié)腫大，反復(fù)發(fā)熱，體溫38～39℃， PET-CT 提示淋巴結(jié)高 SUV 值，證實(shí)再次復(fù)發(fā)，8月5日起予澤布替尼片160 mgQD 口服抗腫瘤治療，8月31日始改160 mg BID。2020年10月起胸水增加，胸壁腫物再次腫大（如圖 c），11月24日始予澤布替尼160 mg BID聯(lián)合Venetoclax（100 mg D1，200 mg D2，400 mg D3-28）口服抗腫瘤化療。后繼續(xù)予3個(gè)療程澤布替尼160 mg BID +信迪利單抗200 mg D1+Venetoclax 400 mgD1-28挽救性化療，縱膈淋巴結(jié)基本消失，但胸腔積液改善不明顯，3月19日始于苯達(dá)莫司汀125 mg D1，2+硼替佐米針2.1mgD1，8月15日22方案化療，及止吐、護(hù)胃對癥處理。3月24日再次加用PD1（信迪利單抗）200 mg靜滴免疫治療后，現(xiàn)胸腔積液明顯減少，縱膈淋巴結(jié)明顯縮?。ㄈ鐖Dd）。

2討論

MCL 是一種B細(xì)胞淋巴瘤的亞類，因其獨(dú)特的生物學(xué)行為、病理學(xué)特點(diǎn)而廣受關(guān)注。雖然初治患者具有較好的反應(yīng)率，但容易復(fù)發(fā)，且多數(shù)患者在短期內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，中位生存期短。傳統(tǒng)治療面臨挑戰(zhàn)，新藥的不斷出現(xiàn)在一定程度上延長了復(fù)發(fā)難治 MCL患者的生存時(shí)間。而新藥與其他藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用治療復(fù)發(fā)難治MCL 已成為眾多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。

硼替佐米是一種新型蛋白體酶抑制劑，其可選擇性作用于泛素蛋白酶體途徑，從而抑制腫瘤增殖并促進(jìn)其凋亡。其對于多發(fā)性骨髓瘤、MCL等多種腫瘤均具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。作為最早被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治 MCL的新藥，其不管是單藥還是聯(lián)合其他藥物應(yīng)用都表現(xiàn)出良好的治療效果。硼替佐米單藥的有效率在30-50%左右，其中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，F(xiàn)PS）約6.5個(gè)月。此外，硼替唑咪在聯(lián)合應(yīng)用情況下治療MCL，可以發(fā)揮出更好的效果。一項(xiàng)研究比較了硼替唑咪聯(lián)合CHOP 與 CHOP 方案治療復(fù)發(fā)難治 MCL的療效，其總緩解率（overall response rate ， ORR）值為82.6%和47.8%，完全緩解（complete response，CR）率為34.8%和21.7%，中位總生存期（overall survival，OS）為35.6個(gè)月和11.8個(gè)月，從中可以看出硼替唑咪確實(shí)可提高復(fù)發(fā)難治性 MCL 的治療效果[1-2]。

來那度胺作為新一代的免疫調(diào)節(jié)劑，其能通過抑制腫瘤壞死因子分泌α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、 IL-1、 IL-6的途徑促使腫瘤細(xì)胞凋亡，現(xiàn)已有多項(xiàng)研究揭示來那度胺在治療惡性淋巴瘤中有明顯的抗腫瘤作用[3]。在一項(xiàng)單藥來那度胺治療復(fù)發(fā)難治性MCL 的研究中，其ORR 為28%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration ofresponse，DOR）為16.6個(gè)月。而來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性MCL 的 ORR 可達(dá)到56%，一年總生存率為70%[4]。

苯達(dá)莫司汀是兼具烷化劑功能和抗代謝功能的雙功能氮芥衍生物，通過烷基化DNA，使其單鏈或雙鏈發(fā)生縱橫交聯(lián)，干擾DNA合成和修復(fù)，從而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞毒性的作用。

Richard I Fisher 等報(bào)道了29例苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性 MCL 的 ORR 達(dá)89%， CR率為32%，中位PFS 為18個(gè)月。也有研究者報(bào)道[5]苯達(dá)莫司汀與利妥昔單抗、阿糖胞苷（R-BAC）聯(lián)用治療復(fù)發(fā)難治性 MCL，其ORR 為83%、中位 PFS 為10.1個(gè)月。

伊布替尼作為一種布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosinekinase，BTK）抑制劑可與通過抑制 BTK 阻斷B細(xì)胞受體（B-cell receptor BCR）信號通路的激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞的惡性增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在復(fù)返難治性MCL患者中，伊布替尼療效顯著。Simon Rule 等匯總了370例伊布替尼治療復(fù)發(fā)難治性 MCL 的 META分析中，其ORR值為66%（20%為完全緩解，46%為部分緩解），中位DOR、PFS 和 OS 分別為18.6、12.8和25.0個(gè)月。而在與利妥昔單抗聯(lián)用治療復(fù)發(fā)難治性 MCL患者中所表現(xiàn)出的療效更加顯著， ORR率可達(dá)88%。而澤布替尼相對于伊布替尼，其對BTK通路的選擇性更強(qiáng)。在一項(xiàng)單藥澤布替尼治療復(fù)發(fā)難治性MCL 中，其ORR率達(dá)84%， CR率為68.6%，中位DOR 及中位 PFS 分別為19.5個(gè)月、22.1個(gè)月[6]。

信迪利單抗能夠通過與程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）結(jié)合，阻斷與 PD-L1和 PD-L2的相互作用，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性從而達(dá)到治療腫瘤的目的。其在復(fù)發(fā)難治的霍奇金淋巴瘤中已表現(xiàn)出顯著療效[7]。雖然信迪利單抗在治療非霍奇金淋巴瘤特別是復(fù)發(fā)難治性MCL 的相關(guān)研究報(bào)道甚少[8]。但有不少學(xué)者研究認(rèn)為， MCL 患者效應(yīng)細(xì)胞表達(dá)PD-1，T細(xì)胞與 MCL 患者細(xì)胞培養(yǎng)可誘導(dǎo) Pd-L1表達(dá)，而BTK抑制劑和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase PI3K）抑制劑等靶向治療可降低其表達(dá)，說明了信迪利單抗在治療套細(xì)胞淋巴瘤的可行性。

而該例患者在移植后復(fù)發(fā)的情況下，先后進(jìn)行傳統(tǒng)化療、伊布替尼、 CAR-T治療后多次復(fù)發(fā)下，最后選擇應(yīng)用信迪利單抗與澤布替尼、Venetoclax、硼替佐米、苯達(dá)莫司汀聯(lián)合交替使用進(jìn)行挽救治療后取得一定療效，雖然因治療時(shí)間相對較短，遠(yuǎn)程療效有待觀察。但多藥之間相互聯(lián)用的挽救治療有望改善終末期復(fù)發(fā)難治性 MCL的生存現(xiàn)狀，為臨床治療提供新的思路。

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（收稿日期：2021-06-06）