陳生弟 方嶸

阿爾茨海默病是臨床最為常見(jiàn)的神經(jīng)變性病，可以導(dǎo)致認(rèn)知功能逐漸減退并進(jìn)展為癡呆，最終喪失生活能力。我國(guó)≥60歲人群癡呆患病率為6%，其中阿爾茨海默病為3.9%，是患病率最高的癡呆類型［1］。隨著老齡化人口的增多以及阿爾茨海默病發(fā)病率的上升，阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆已成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（AA）2021年調(diào)查報(bào)告顯示，既往20年間死于阿爾茨海默病的病例數(shù)較前超過(guò)2倍，此外，每位癡呆患者的終身照料費(fèi)用約373 527美元［2］，給社會(huì)和家庭造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管全世界科學(xué)家正在加快步伐探尋阿爾茨海默病的有效治療方法，但目前該病仍不可逆轉(zhuǎn)，究其原因，主要在于兩方面：第一，阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，盡管業(yè)已證實(shí)與β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs，tau蛋白聚集）、鐵離子沉積、血管性機(jī)制等的參與相關(guān)，但其病理生理學(xué)過(guò)程尚未明確；第二，阿爾茨海默病相關(guān)病理表現(xiàn)（如Aβ沉積）可早于其臨床癥狀20年，一旦出現(xiàn)臨床癥狀即進(jìn)入神經(jīng)元大量死亡和不可逆階段，臨床癥狀出現(xiàn)前神經(jīng)損傷較少，是干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)，但不易發(fā)現(xiàn)。因此，2010年在美國(guó)夏威夷召開(kāi)的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）修訂其診斷標(biāo)準(zhǔn)，將已出現(xiàn)病理改變但無(wú)臨床癥狀的患者納入阿爾茨海默病臨床前期診斷，希望重視疾病早期階段的干預(yù)，以獲得最大療效。由于目前藥物治療方案有限，研究者們將研究目標(biāo)擴(kuò)展至非藥物治療。流行病學(xué)調(diào)查顯示，1/3患者與“可修飾（modifiable）”的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，例如缺乏運(yùn)動(dòng)、肥胖、受教育程度低、中年高血壓、糖尿病、吸煙、抑郁等，為預(yù)防與干預(yù)阿爾茨海默病提供機(jī)會(huì)［3］。越來(lái)越多的研究證實(shí)非藥物治療的療效，2015年發(fā)表于Lancet的一項(xiàng)隨訪研究顯示，聯(lián)合運(yùn)動(dòng)鍛煉、智力訓(xùn)練、飲食控制和血管性危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)可以有效保護(hù)癡呆風(fēng)險(xiǎn)人群的認(rèn)知功能［4］。因此，應(yīng)重視早期阿爾茨海默病的非藥物治療，疾病早期或者臨床癥狀出現(xiàn)前聯(lián)合藥物和非藥物治療進(jìn)行多手段、多靶點(diǎn)的共同干預(yù)，有望最大化延緩疾病進(jìn)展。

一、運(yùn)動(dòng)鍛煉

運(yùn)動(dòng)鍛煉不僅可以降低心腦血管病、代謝性疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤等的風(fēng)險(xiǎn)，還可以減少神經(jīng)退行性變?nèi)绨柎暮Ｄ〉陌l(fā)生發(fā)展。多模態(tài)影像學(xué)研究顯示，輕度認(rèn)知損害（MCI）患者運(yùn)動(dòng)后腦網(wǎng)絡(luò)改善［5］，結(jié)構(gòu)性MRI（sMRI）發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可以減緩人群海馬體積隨時(shí)間的縮?。?］，由于海馬與神經(jīng)可塑性密切相關(guān)，且海馬損傷是阿爾茨海默病早期和最顯著的結(jié)構(gòu)學(xué)特征，上述研究均提示運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)阿爾茨海默病起延緩作用。研究顯示，運(yùn)動(dòng)鍛煉人群發(fā)生認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)較非運(yùn)動(dòng)鍛煉人群少35%~38%［7］，且每周堅(jiān)持≥150分鐘中等程度以上運(yùn)動(dòng)鍛煉可以使老年人罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低40%［8］。Meta分析顯示，阿爾茨海默病患者堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)鍛煉（平均40 min/次）數(shù)月后，簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分增加，但是運(yùn)動(dòng)鍛煉的有效頻率尚未確定［9］。運(yùn)動(dòng)鍛煉主要通過(guò)3種途徑保護(hù)老年人和阿爾茨海默病患者的神經(jīng)功能：（1）改善阿爾茨海默病相關(guān)血管性危險(xiǎn)因素，如增加腦血流量（CBF）、治療糖尿病等，從而減緩認(rèn)知功能減退。（2）運(yùn)動(dòng)鍛煉可以刺激神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的生成，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。（3）運(yùn)動(dòng)鍛煉具有抗炎癥反應(yīng)并穩(wěn)定腦組織內(nèi)氧化還原狀態(tài)的作用，從而減緩阿爾茨海默病的病理生理學(xué)進(jìn)程如Aβ沉積［10］。但應(yīng)注意的是，運(yùn)動(dòng)鍛煉前充分評(píng)估老年人的心肺功能并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度不宜過(guò)大，否則有發(fā)生循環(huán)和呼吸系統(tǒng)意外的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于改善或保護(hù)阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的運(yùn)動(dòng)鍛煉強(qiáng)度和時(shí)間的界定尚待更多規(guī)范化和科學(xué)性臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。

二、認(rèn)知訓(xùn)練

認(rèn)知訓(xùn)練是基于一系列針對(duì)特定認(rèn)知功能的不同等級(jí)難度的訓(xùn)練，包括針對(duì)記憶力、語(yǔ)言功能、視空間能力、執(zhí)行功能、注意力等認(rèn)知域的訓(xùn)練［11］，以期提高被訓(xùn)練者相應(yīng)的認(rèn)知功能。認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)阿爾茨海默病患者是否長(zhǎng)期有效尚存爭(zhēng)議，主要是由于大多數(shù)研究所納入的研究對(duì)象較少、干預(yù)時(shí)間較短，療效尚未顯現(xiàn)；此外，各項(xiàng)研究在認(rèn)知訓(xùn)練強(qiáng)度、時(shí)間以及阿爾茨海默病嚴(yán)重程度方面存在異質(zhì)性，無(wú)法綜合對(duì)比分析。予以輕至中度阿爾茨海默病患者包括紙筆訓(xùn)練、記憶邏輯練習(xí)等在內(nèi)的認(rèn)知訓(xùn)練（約75 min/次、2次/周，共6個(gè)月），可以明顯改善認(rèn)知功能，停止訓(xùn)練后6個(gè)月，認(rèn)知功能雖有所減退，但仍優(yōu)于訓(xùn)練前，表明認(rèn)知訓(xùn)練可以減緩阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能減退［11］。認(rèn)知訓(xùn)練還可以改善癡呆患者的抑郁癥狀和生活質(zhì)量［12］。傳統(tǒng)認(rèn)知訓(xùn)練的局限性在于，需大量專業(yè)培訓(xùn)人員和時(shí)間的投入，這也導(dǎo)致多數(shù)研究所納入的病例數(shù)有限。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展以及新型冠狀病毒肺炎疫情致阿爾茨海默病護(hù)理人員的緊缺，基于計(jì)算機(jī)的自動(dòng)化認(rèn)知訓(xùn)練研究大量涌現(xiàn)，一方面便于遠(yuǎn)程管理阿爾茨海默病患者的認(rèn)知訓(xùn)練，另一方面使得認(rèn)知訓(xùn)練得以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化。由于該項(xiàng)技術(shù)尚處于起步階段，其相關(guān)研究結(jié)果較少，但是仍可預(yù)見(jiàn)未來(lái)5~10年基于計(jì)算機(jī)的自動(dòng)化認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)阿爾茨海默病患者臨床癥狀的改善效果?，F(xiàn)階段，無(wú)論是對(duì)于臨床醫(yī)師還是患者及其家屬，均無(wú)需等待專業(yè)的認(rèn)知訓(xùn)練共識(shí)發(fā)布，日常工作和生活中即應(yīng)注意盡早對(duì)阿爾茨海默病患者的各項(xiàng)認(rèn)知功能進(jìn)行訓(xùn)練。

三、生活方式干預(yù)

血管性危險(xiǎn)因素和生活方式，如肥胖、糖尿病、中年高血壓、吸煙、酗酒等，與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］。肥胖通過(guò)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激機(jī)制損傷腦血管而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變，尤其與血管性癡呆（VaD）的關(guān)系更密切［14］，因此，通過(guò)控制飲食或運(yùn)動(dòng)鍛煉將體重指數(shù)降至正常值范圍，可以降低阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)［15］。經(jīng)鼻予以胰島素可以提高ApoEε4基因型陰性的阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害患者的語(yǔ)言回憶能力［16］，這讓研究者們進(jìn)一步關(guān)注糖尿病與阿爾茨海默病的相關(guān)性。糖尿病患者血漿滲透壓改變，使體內(nèi)氧化應(yīng)激系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致Aβ沉積和自由基釋放，進(jìn)一步引起阿爾茨海默病的發(fā)生進(jìn)展［17］。瑞典BioFINDER研究（Biomarkers For Identifying Neurodegenerative Disorders Early and Reliably）顯示，高血壓、糖尿病和缺血性心臟病與血漿Aβ水平增高密切相關(guān)，表明高血壓、糖尿病和心血管病可以導(dǎo)致Aβ代謝紊亂［18］。此外，血壓晝夜節(jié)律異常和中年高血壓也與阿爾茨海默病相關(guān)［19］，高血壓通過(guò)增加腦組織內(nèi)神經(jīng)毒性Aβ沉積而導(dǎo)致阿爾茨海默?。?0］，將血壓控制在正常值范圍可顯著降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)［21］。但應(yīng)注意的是，各年齡階段血壓對(duì)癡呆的影響不同［22］。健康飲食（規(guī)律攝入水果、蔬菜、全谷物、堅(jiān)果和魚(yú)類）可以降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)，并改善記憶力、注意力等認(rèn)知功能［15］。此外，大量吸煙、酗酒和戒酒均可增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。盡管認(rèn)為輕至中度飲酒與癡呆風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)［23］，但各項(xiàng)研究對(duì)酒精含量的界定不盡一致，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。大量吸煙通過(guò)升高血壓、誘導(dǎo)腦組織內(nèi)線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)血管內(nèi)皮功能紊亂，而與癡呆特別是血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［24］。然而不同于戒酒，戒煙可降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)［25］，故應(yīng)盡早戒煙。

四、其他非藥物治療方法

抑郁和焦慮的心理治療、音樂(lè)療法、增加社會(huì)活動(dòng)參與度等多種非藥物治療方法也引起研究者們的關(guān)注。業(yè)已證實(shí)，抑郁和焦慮可以增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［26］，甚至有學(xué)者認(rèn)為抑郁癥狀是癡呆的早期表現(xiàn)［15］。睡眠障礙亦與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在ApoEε4基因型攜帶者中，存在睡眠障礙者進(jìn)展為阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是不存在睡眠障礙者的7倍［27］，高于未攜帶ApoEε4基因型患者，表明睡眠障礙可加重遺傳因素對(duì)認(rèn)知功能的損害。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）通過(guò)干擾Aβ和tau蛋白代謝過(guò)程，直接啟動(dòng)阿爾茨海默病病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)［28］。然而，目前關(guān)于針對(duì)睡眠障礙的治療能否減緩阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的結(jié)論不盡一致，臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥可以增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，而持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）則可穩(wěn)定阻塞性睡眠呼吸暫停患者Aβ和tau蛋白水平，從而改善輕度認(rèn)知損害患者的認(rèn)知功能［29］。音樂(lè)療法近年引起研究者們的興趣，音樂(lè)療法和娛樂(lè)活動(dòng)可以改善癡呆患者的精神癥狀，如抑郁、易激惹、恐懼［30］。此外，增加社會(huì)活動(dòng)參與度、結(jié)婚、工作等豐富的環(huán)境因素亦可以預(yù)防或減緩癡呆的發(fā)生［31］，其潛在作用機(jī)制是通過(guò)豐富的環(huán)境因素以緩解慢性壓力，從而提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫功能，并進(jìn)一步增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞清除神經(jīng)毒性物質(zhì)的能力［32］。增加社會(huì)活動(dòng)參與度可以減輕心腦血管病和代謝性疾病等癡呆相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)神經(jīng)功能的損害［33］。

五、小結(jié)

目前，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于阿爾茨海默病的治療藥物包括膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉?。?、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體阻斷劑（美金剛）以及2021年6月批準(zhǔn)上市的腦組織內(nèi)Aβ清除劑——單克隆抗體Aducanumab［34］。前兩種藥物類型的治療效果十分有限，Aducanumab的治療效果目前充滿爭(zhēng)議，尚待積累大樣本的臨床數(shù)據(jù)加以分析。抗精神病藥物對(duì)老年人心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較大，故并非治療阿爾茨海默病精神癥狀的首選藥物。鑒于此，臨床醫(yī)師和科學(xué)家近10余年開(kāi)始重視阿爾茨海默病的非藥物治療，但其療效和臨床操作方案尚未達(dá)成共識(shí)，因此并未得到普遍應(yīng)用。由于阿爾茨海默病具有發(fā)病隱匿、病程進(jìn)展緩慢的特點(diǎn)，且自發(fā)生病理改變至出現(xiàn)臨床可識(shí)別的癥狀可相隔20年，現(xiàn)有的大多數(shù)臨床試驗(yàn)周期較短、樣本量較小、非藥物干預(yù)方法單一，因此長(zhǎng)期療效并未顯現(xiàn)，亦無(wú)非藥物治療方案強(qiáng)度和時(shí)間的統(tǒng)一。然而目前已有證據(jù)表明，上述非藥物治療方法可以通過(guò)多種途徑和機(jī)制保護(hù)神經(jīng)功能，甚至阻礙阿爾茨海默病特征性Aβ和tau蛋白病理性沉積，從而減緩阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展。

既往研究主要關(guān)注阿爾茨海默病的藥物治療而輕視非藥物治療，然而實(shí)際上，非藥物治療是改善和減緩阿爾茨海默病的有效方法；此外，非藥物治療還可以避免抗精神病藥物不良反應(yīng)。正是由于阿爾茨海默病多因素、多機(jī)制共同參與疾病的發(fā)生發(fā)展，我們應(yīng)利用疾病早期神經(jīng)系統(tǒng)損害較小的“黃金時(shí)間”，聯(lián)合藥物治療和多種非藥物治療方法進(jìn)行多靶點(diǎn)共同干預(yù)，培訓(xùn)醫(yī)護(hù)人員與照料者協(xié)同合作全方位關(guān)愛(ài)患者，獲得最優(yōu)化治療效果并延緩認(rèn)知功能減退。未來(lái)的臨床研究應(yīng)設(shè)計(jì)得更規(guī)范化，采取隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間，并對(duì)非藥物治療強(qiáng)度和時(shí)間進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化及分析。

利益沖突無(wú)