宋雷 徐波 涂圣賢 Leon MB 喬樹賓

FAVOR Ⅲ China試驗是國際上首項應(yīng)用基于冠狀動脈造影的生理學(xué)評價方法指導(dǎo)臨床治療的隨機對照研究，從設(shè)計之初就受到全球心血管界同行的高度關(guān)注，并由8位頂級心血管介入治療專家組成國際顧問團鼎力支持，進行了嚴格的方案設(shè)計與準備［1］。研究同時得到了上海交通大學(xué)-博動醫(yī)學(xué)影像聯(lián)合實驗室、復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院等機構(gòu)的高水平技術(shù)支持。本文擬從研究背景、試驗設(shè)計、保證研究科學(xué)性與真實性的方法以及試驗進度等方面介紹FAVOR Ⅲ China試驗的最新進展。

1 研究背景

研究中使用的生理學(xué)評價方法為定量血流分數(shù)（quantitative f low ratio，QFR），是全球首個基于造影的冠狀動脈生理學(xué)快速分析系統(tǒng)，也是國人原創(chuàng)且具有自主知識產(chǎn)權(quán)的冠心病診療新技術(shù)。QFR檢測無需使用壓力導(dǎo)絲和擴血管藥物，規(guī)避了目前臨床主要應(yīng)用的生理學(xué)檢測方法—血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）的不良反應(yīng)與高額費用，其經(jīng)濟簡便的特點更有利于生理學(xué)指導(dǎo)技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化與推廣。2017年Xu等［2］報告FAVOR Ⅱ China研究證實，以FFR作為判斷冠狀動脈狹窄生理學(xué)意義的金標準，QFR與前者的一致性高達92.7%，奠定了基于造影的計算冠狀動脈生理學(xué)檢測方法的臨床地位，也是該技術(shù)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局、美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐盟CE認證，并于2018年7月在國內(nèi)批準上市的重要支撐。在QFR的準確性得到充分驗證的前提下，為了進一步評價QFR增強血管造影指導(dǎo)（QFR指導(dǎo)組）與單純血管造影指導(dǎo)（造影指導(dǎo)組）相比，在冠心病介入治療中的實際價值與遠期臨床獲益，我們設(shè)計了FAVOR ⅢChina隨機對照臨床試驗。

2 試驗設(shè)計

FAVOR Ⅲ China試驗為一項研究者發(fā)起的、前瞻性、多中心、對受試者和臨床評價者設(shè)盲的隨機對照臨床試驗。研究計劃入選我國26家知名心臟中心的3830例受試者，按1： 1比例隨機分為QFR指導(dǎo)組和造影指導(dǎo)組，主要終點為術(shù)后1年的主要不良心臟事件，定義為全因死亡、所有心肌梗死及任何缺血驅(qū)動的再次血運重建的復(fù)合終點。造影指導(dǎo)組的受試者，根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗在造影指導(dǎo)下進行處理；QFR指導(dǎo)組的受試者，術(shù)者須嚴格依照QFR測量結(jié)果按預(yù)設(shè)方案進行后續(xù)治療，QFR≤0.80的病變行介入治療，QFR＞0.80的病變延期治療（QFR測量結(jié)果需由分析人員簽字備查）。QFR指導(dǎo)的預(yù)期獲益主要來源于兩方面：（1）通過識別那些造影偏重但并無生理學(xué)缺血的病變，減少不必要支架置入以及由此帶來的相關(guān)并發(fā)癥；（2）通過發(fā)現(xiàn)造影上并不嚴重，但實際有生理學(xué)意義和干預(yù)價值的缺血病變并進行干預(yù)，減少這些病變相關(guān)的遠期不良事件。

3 保證研究科學(xué)性與真實性的方法

3. 1 QFR測量的培訓(xùn)與預(yù)試驗

優(yōu)質(zhì)的冠狀動脈造影圖像是準確測量QFR并指導(dǎo)治療的前提，因此項目非常重視對標準化造影與QFR測量的統(tǒng)一培訓(xùn)。全部中心在啟動前均需接受規(guī)范化的培訓(xùn)，實施QFR測量的技術(shù)人員需參加不少于2 d的培訓(xùn)，進行至少10例以上的QFR測量，通過至少2輪考核并取得QFR操作證書，滿足全部上述條件的中心才能啟動研究。

3. 2 受試者篩選與隨機系統(tǒng)的驗證

受試者必須由接受過方案培訓(xùn)的研究者依照方案進行篩選。所有受試者在倫理委員會批準的知情同意書上簽名并注明日期。對符合造影入選標準的受試者，研究者使用網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)完成隨機化分配，確定受試者入選為QFR指導(dǎo)組或造影指導(dǎo)組。研究采用分層隨機以減少基線臨床特征的偏倚。分層因素包括中心、糖尿病、單支病變、存在狹窄程度90%以上且心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級＜Ⅲ級病變。無論QFR指導(dǎo)組與造影指導(dǎo)組受試者，均需在隨機前確定并填寫“意向處理血管”信息，以減少方案違背。

3. 3 盲法的設(shè)計與保持

隨機分組結(jié)果對受試者及臨床評價人員設(shè)盲，后者包括各中心隨訪人員、臨床事件委員會（clinical events committee，CEC）與核心實驗室。針對受試者的盲法保持措施：（1）受試者在術(shù)中全程佩戴播放音樂的耳機以降低破盲概率；（2）造影指導(dǎo)組患者在冠狀動脈造影后、介入治療之前預(yù)留與QFR指導(dǎo)組相似的5～10 min QFR過程計算時間；（3）受試者在術(shù)后、6個月及1年隨訪時填寫盲法調(diào)查問卷，以評估盲法的實施及患者對分組的感知。針對臨床評價者的盲法保持措施：（1）各中心工作人員需經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，不允許以任何非計劃的方式對受試者透露任何設(shè)盲信息；（2）研究不對具體操作的術(shù)者設(shè)盲，因此應(yīng)由其他術(shù)者或不了解受試者分組情況的工作人員進行訪視；（3）對所有組別的受試者均采用相同的隨訪模板，以盡量減少偏倚并保持盲法；（4）所有醫(yī)療記錄、賬單信息以及其他患者信息中，均不得列出具體的研究設(shè)備信息（如QFR），任何相關(guān)信息都應(yīng)以“研究設(shè)備”而非其他可能透露設(shè)盲信息的語言表達。研究設(shè)立數(shù)據(jù)安全監(jiān)控委員會，獨立的統(tǒng)計機構(gòu)將提供一份設(shè)盲表格給數(shù)據(jù)安全監(jiān)控委員會，后者可因為患者安全原因要求對分組信息揭盲。全部設(shè)盲人員將被嚴格限制接觸臨床數(shù)據(jù)，直到1年主要研究終點完成時揭盲。

3. 4 臨床事件的收集

研究計劃在方案規(guī)定的門診/電話隨訪外，采用多種入徑保證臨床不良事件的收集：（1）鼓勵各中心主動收集患者臨床不良信息，包括患者的主觀癥狀，在各級醫(yī)院進行的各種檢查（不限于手術(shù)時的醫(yī)院）；（2）入組患者1年時常規(guī)進行門診復(fù)查，檢查項目包括但不限于心電圖，超聲心動圖，血常規(guī)，血生化檢查；（3）建議各中心利用社交媒體如微信公眾號或微信群的方式保持和患者的聯(lián)系，方便收集各種檢查資料，并且鼓勵患者主動上報不適癥狀。隨訪人員收集的臨床事件及其相關(guān)支持材料將統(tǒng)一上傳至在線臨床事件判定系統(tǒng)。

3. 5 核心實驗室

研究設(shè)立獨立的影像學(xué)核心實驗室，負責(zé)全部受試者的基線冠狀動脈造影、介入治療影像，以及隨訪期造影影像的分析工作，包括QFR指導(dǎo)組與造影指導(dǎo)組患者的計算機輔助定量冠狀動脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）與QFR的離線測量、定性的冠狀動脈影像分析、SYNTAX評分的計算等。隨機分組信息也將對核心實驗室設(shè)盲。

3. 6 獨立的CEC

CEC由5位獨立的、不參加本試驗的心血管領(lǐng)域?qū)＜医M成。該委員會負責(zé)通過CEC專用的在線臨床事件判定系統(tǒng)，按方案定義對全部收集到的事件進行審閱與評判。受試者的分組信息對CEC專家設(shè)盲。

3. 7 針對新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情的特別措施

COVID-19疫情流行期間，在保護受試者安全及研究人員安全的前提下，研究在原隨訪方案外增加了一次特別隨訪，以明確疫情因素對研究結(jié)果的影響，盡量保證研究數(shù)據(jù)的完整性，確保隨訪率及隨訪質(zhì)量。研究計劃將隨訪期間發(fā)生的臨床事件分為新冠病毒感染相關(guān)、可能相關(guān)、無相關(guān)［如心肌損傷或心肌梗死需與病毒性心肌損傷鑒別，COVID-19相關(guān)的死亡、血栓并發(fā)癥（如卒中、可能的支架內(nèi)血栓形成等）］。為確定疫情和干預(yù)間的交互作用，在亞組分析中增加相應(yīng)亞組：COVID-19陽性患者與陰性患者，COVID-19疫情前、疫情中與疫情后，疫情中心區(qū)域與非疫情中心區(qū)域。

3. 8 文章發(fā)表

秉承科學(xué)研究成果共享精神，F(xiàn)AVOR Ⅲ China試驗成立發(fā)表委員會，將按照各中心（及獨立組織機構(gòu)）的貢獻程度對研究成果的發(fā)表進行管理。貢獻程度將從以下四個方面進行評估：各中心入組數(shù)量和速度、各中心研究整體質(zhì)量（知情同意、遵循/違背方案程度、各時間點隨訪率）、各中心數(shù)據(jù)質(zhì)量（原始數(shù)據(jù)和影像資料完整性、數(shù)據(jù)錄入及時性和準確性、隨訪質(zhì)量、事件上報及時性和準確性）、提出有突出科學(xué)價值的亞組分析方案。中心主要研究者均可依據(jù)本中心的研究興趣和側(cè)重，向委員會遞交亞組研究方案以評估其科學(xué)價值和數(shù)據(jù)分析可行性，經(jīng)討論通過后可利用完整數(shù)據(jù)庫進行亞組分析及成果發(fā)表。

4 研究進展

FAVOR Ⅲ China 試驗2018年12月25日正式啟動入組，到2020年1月19日為止，歷時390 d，在26家參研中心全體研究人員的共同努力下篩選近6000例患者，成功隨機入組3825例。在我們已知的大型臨床研究中，F(xiàn)AVOR Ⅲ China試驗［1］入組進度創(chuàng)下了一個新的記錄。受試者覆蓋了北上廣等一線城市及東北、西北、華中、華南等廣泛地區(qū)；其中超過半數(shù)的患者為多支血管病變、近1/3患有糖尿病，分層隨機指標完全符合方案設(shè)計的預(yù)期，基本能夠代表真實世界中國的冠心病患者群體的實際情況。本研究1年主要終點結(jié)果計劃于2021年經(jīng)導(dǎo)管心血管治療大會公布。

如試驗?zāi)軌蝌炞C“QFR指導(dǎo)的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）優(yōu)于傳統(tǒng)冠狀動脈造影指導(dǎo)PCI”的研究假設(shè)，將在ISCHEMIA試驗［3］結(jié)果公布后，極大地推動“功能性血運重建”理念的應(yīng)用，為冠狀動脈血運重建的合理決策提供有力證據(jù)；還將可能為有效管控醫(yī)療費用的不合理快速增長，制定合理的衛(wèi)生政策提供依據(jù)，切實推動健康中國建設(shè)，真正惠及廣大患者。