王宇，吳洋，肖珉，趙聰，王顯

在過去20年中，隨著治療手段的不斷發(fā)展，極大改善了2型糖尿?。═2DM）患者的預后，但心血管疾?。–VD）仍是T2DM患者死亡的主要原因[1-3]。越來越多證據(jù)表明鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RAs）能顯著降低主要不良心血管事件（MACE）的風險[4-11]，且SGLT2抑制劑還可以顯著降低心力衰竭（心衰，HF）住院和糖尿病腎?。―KD）進展的風險。由此引發(fā)了針對T2DM患者治療策略的重大轉(zhuǎn)變，即由血糖控制到全面降低心血管（CV）風險。2020年8月，美國心臟病學會（ACC）對《2018 ACC關(guān)于降低2型糖尿病以及動脈粥樣硬化性心血管疾病患者心血管風險的新型療法專家共識》（以下簡稱《2018年指南》）[12]進行更新，發(fā)布了《2020降低2型糖尿病患者心血管風險新型療法的專家共識》[13]（以下簡稱《2020年指南》），以指導T2DM患者使用新型藥物來降低心血管風險。本文對其內(nèi)容進行介紹和解讀，為我國降低T2DM患者CV風險提供參考。

《2020年指南》指出，降低T2DM患者CV風險需做到以下三點：①對患有或高危心血管疾病的患者進行T2DM篩查；②積極控制心血管危險因素；③將新型降糖劑與改善CV結(jié)果的證據(jù)結(jié)合到臨床實踐中。

1 T2DM篩查

2008～2009年的NCDR PINNACLE研究數(shù)據(jù)顯示[14]，美國就診于冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。╅T診的患者中，僅13%進行了T2DM篩查。雖然T2DM篩查的比例可能在該報告發(fā)表后的十年中有所改善，但對降低T2DM患者中的全面CV風險來說，還遠遠不夠。

2 積極控制心血管危險因素

積極控制心血管危險因素可減少T2DM患者的遠期不良事件，并提高遠期存活率[15,16]，包括健康的飲食習慣、規(guī)律的體力活動、減肥、戒煙、控制血壓、血脂及正確使用抗血小板藥物等。但僅極少一部分T2DM患者可達到上述要求。

3 新型降糖藥物的使用

3.1 SGLT2抑制劑與《2018年指南》相比，《2020年指南》增加了SGLT2抑制劑對HF的治療作用及對腎臟的保護作用。

3.1.1 SGLT2抑制劑的作用機制與《2018年指南》相比，《2020年指南》對SGLT2抑制劑的作用機制有了進一步認識[17]。SGLT2受體是鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白，位于近端腎小管，負責約90%的尿糖重吸收。SGLT2抑制劑通過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖腎閾值，增加尿糖排泄，導致血糖降低，這種影響在高血糖情況下更為明顯。除了對血糖的影響外，SGLT2抑制劑還具有利尿和利鈉、減重和降低收縮壓的作用。且糖化血紅蛋白和血脂升高等傳統(tǒng)危險因素的改變似乎并不是SGLT2抑制劑具有心血管和腎臟獲益的關(guān)鍵因素[18,19]。其作用機制雖尚未完全闡明，但可能與通過利尿減少前負荷和后負荷，改變心肌代謝及預防心肌纖維化等有關(guān)[20]。

3.1.2 SGLT2抑制劑與動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）EMPA-REG OUTCOME研究發(fā)現(xiàn)[21]，與安慰劑對比，恩格列凈可使心血管死亡率降低38%，全因死亡率下降32%。Canvas和Canvas-R研究評估了達格列凈對MACE的影響[22]，結(jié)果顯示達格列凈使心血管主要終點事件相對減少了14%。CREDENCE研究發(fā)現(xiàn)[11]，達格列凈使患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的復合MACE終點相對風險降低了20%。

3.1.3 SGLT2抑制劑與HFEMPA-REG研究[4]將因HF住院或心血管死亡事件作為次要終點，恩格列凈可將這一風險降低34%。在CANVAS研究中[22]，因HF住院人數(shù)減少了33%。在CREDENCE研究中[23]，服用卡格列凈的患者因HF住院的相對風險降低了39%。心血管死亡事件或因HF住院是DECLARETIMI 58研究的雙重主要終點之一[24]，與安慰劑相比，達格列凈使該終點的相對風險降低了17%，這一風險的降低是由于HF住院人數(shù)減少了27%。無論患者是否具有HF或ASCVD的病史，結(jié)果均一致。

SGLT2抑制劑不僅在預防HF方面效果顯著，且治療已確診的HF患者，無論其是否患有T2DM，效果也非常明顯。DAPA-HF發(fā)現(xiàn)[25]，達格列凈可顯著降低心血管病死亡或HF惡化的風險，并改善了射血分數(shù)下降（HFrEF）患者的HF相關(guān)癥狀。值得注意的是，這項試驗中，超過一半患者無T2DM，且在有無T2DM的患者亞組分析中，達格列凈的治療益處并無差異，說明達格列凈改善HF的作用是獨立于T2DM的。

3.1.4 SGLT2抑制劑的腎臟獲益研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈、達格列凈和恩格列凈都顯示出對T2DM患者腎功能良好的保護作用。CREDENCE[11]發(fā)現(xiàn)卡格列凈可使患者在終末期腎病的主要復合終點、血肌酐增加1倍或腎臟或心血管死亡方面的相對風險降低了30%。CANVAS、DECLARE-TIMI和EMPA REG OUTCOME研究也得到了相同的結(jié)果[4,8,9,11,23]。SGLT2抑制劑對腎功能的保護機制可能包括腎小球反饋、降低腎小球高血壓、抑制超濾損傷及對鈉-氫交換的影響。

3.1.5 不良反應SGLT2抑制劑的不良反應包括生殖器真菌感染、尿路感染、血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒、下肢潰瘍與軟組織感染等。

3.2 GLP-1RAs與2018年指南相比，2020年指南增加了GLP-1RAs對腎臟的保護及減重作用。

3.2.1 GLP-1RAs的作用機制GLP-1RAs通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌來降低血糖，并延緩胃排空導致飽腹感[26]。GLP-1RAs具有減輕體重、降血壓、降血脂、抗炎等作用。

3.2.2 GLP-1RAs的心血管獲益LEADER研究發(fā)現(xiàn)[6]，利拉魯肽可以將非致命性卒中，非致死性心肌梗死和心血管死亡的復合終點事件的風險降低13%，全因死亡率降低15%。SUSTAIN-6研究[7]選取與LEADER研究相同的復合終點事件，發(fā)現(xiàn)索馬魯肽可將復合終點事件的風險降低26%，而全因死亡率、心血管事件死亡率及HF住院率并無下降。REWIND研究[10]納入了9901例患者，其中多數(shù)之前無ASCVD事件，結(jié)果顯示度拉魯肽可將復合終點事件的風險降低12%。在患有和不患有ASCVD的亞組分析中，其治療益處并無差異。

3.2.3 GLP-1RAs的腎臟獲益一項對ELIXA、EXSCEL、LEADER和SUTENT-6的薈萃分析顯示[27]，GLP-1RAs可產(chǎn)生大量白蛋白尿、血清肌酐增加1倍或eGFR下降40%、發(fā)展為終末期腎病或死于腎臟疾病的綜合腎臟結(jié)局降低17%，可能與蛋白尿的減少有關(guān)，但eGFR沒有明顯改善。FLOW研究[28]將觀察索馬魯肽和安慰劑對T2DM和慢性腎臟疾病患者持續(xù)eGFR下降50%、終末期腎臟疾病、腎臟死亡或死于心血管疾病的綜合腎臟結(jié)局的影響。

3.2.4 GLP-1RAs和體重GLP-1RAs可使體重下降，體重下降幅度從2%～4%不等[29]。與安慰劑相比，利拉魯肽使低血糖事件的發(fā)生率降低20%，嚴重低血糖事件的發(fā)生率降低31%[6]。GLP-1RAs還可以適度降低血壓。

3.2.5 不良反應GLP-1RAs的不良反應主要包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、乏力或頭暈；與胰島素、磺脲類藥物或格列奈類藥物一起服用時的低血糖；注射部位的局部反應等。

3.3 關(guān)于最佳治療和個體化治療的建議

3.3.1 T2DM患者啟動SGLT2抑制劑或GLP-1RAs治療的時機《2020年指南》指出以下幾種情況可以啟動SGLT2抑制劑或GLP-1RAs治療：①T2DM合并ASCVD患者（SGLT2抑制劑或GLP-1RAs）；②T2DM患者臨床診斷為ASCVD（SGLT2抑制劑或GLP-1RAs）、DKD和/或HF（SGLT2抑制劑），而藥物治療方案中不包含SGLT2抑制劑或GLP-1RAs；③因ASCVD（SGLT2抑制劑或GLP-1RAs）或HF（SGLT2抑制劑）事件再次入院的患者；④T2DM合并DKD患者；⑤具有ASCVD或HF高危風險的患者。

在開始啟動SGLT2抑制劑或GLP-1RAs治療前，需臨床醫(yī)生與患者進行溝通，很多情況都會影響治療方案的選擇。如藥物的不良反應，SGLT2抑制劑在高血糖的情況下增加生殖器真菌感染、多尿和潛在容量耗竭的風險，以及可能增加的罕見事件的風險。GLP-1RAs會出現(xiàn)一過性惡心和嘔吐，特別是在開始治療或增加劑量時。

如患者腎功能受損，將使用或加量血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑（ARB），則在啟動SGLT2抑制劑時應慎重決策。給藥途徑的不同（口服SGLT2抑制劑，皮下或口服GLP-1RAs）可能會影響患者和臨床醫(yī)生的決策。建議在那些有周圍動脈疾病、嚴重周圍神經(jīng)病變、下肢糖尿病潰瘍或軟組織感染病史的患者開始使用SGLT2抑制劑時要謹慎，以免增加截肢的風險。此外，GLP-1RA在活動性膽囊疾病或有胰腺炎病史的患者中的使用還沒有研究，建議在這些患者群體中使用GLP-1RA時要謹慎。

3.3.2 患者在開始使用SGLT2抑制劑或GLP-1RA之前是否需要服用二甲雙胍？糖化血紅蛋白控制良好的患者是否可以使用SGLT2抑制劑和/或GLP-1RA進行心血管保護？

盡管許多證明SGLT2抑制劑和GLP-1RA具有CV受益的關(guān)鍵試驗納入了很大一部分在基線時就已經(jīng)接受二甲雙胍治療的患者（約75%），只有少數(shù)的患者沒有接受二甲雙胍治療。但應該強調(diào)的重點是SGLT2抑制劑和GLP-1RA的心臟保護作用，而不是它們的降糖作用，且無證據(jù)表明心臟保護作用會因患者是否在基線時服用二甲雙胍而有所不同。且在DAPA-HF試驗中，大多數(shù)患者并沒有T2DM，也沒有接受基線的降糖治療，但仍獲得了相同的心血管獲益。最新的ESC/EASD指南建議正在接受CV治療和已經(jīng)確診為CV疾病或具有高危CV風險的新診斷的T2DM患者中，在二甲雙胍前先使用SGLT2抑制劑或GLP-1RA[30]。

因此，關(guān)于使用SGLT2抑制劑（用于降低心血管或腎臟風險）或GLP-1RA（用于降低心血管風險）的決定不應取決于HbA1c水平。

3.3.3 SGLT2抑制劑和GLP-1RA應該聯(lián)合使用嗎？目前為止，還沒有試驗研究同時使用SGLT2抑制劑和GLP-1RA對心血管結(jié)局的影響，并顯示出有心血管獲益。

DURATION-8研究[31]將患者隨機分為三組：艾塞那肽和達格列凈聯(lián)合治療組、艾塞那肽+安慰劑組、達格列凈+安慰劑組。數(shù)據(jù)顯示艾塞那肽和達格列凈聯(lián)合治療的患者，血壓和體重的降幅比單獨使用任何一種藥物的患者都要大。聯(lián)合使用SGLT2抑制劑和GLP-1RA進行血糖管理也符合當前的T2DM管理指南。在一系列隨機、安慰劑對照試驗中，已經(jīng)接受了SGLT2抑制劑治療的患者中，加用GLP-1RA顯示出比安慰劑更有效的附加降糖效果。因此，在符合臨床適應癥的情況下，同時使用SGLT2抑制劑和GLP-1RA似乎是合理的，同時顯示出心血管益處，即使這種聯(lián)合治療尚未被研究用于降低心血管風險。

3.4 啟動SGLT2抑制劑治療時需要注意什么？

3.4.1 低血糖如果在啟動SGLT2抑制劑治療前，患者的HbA1c控制良好或已知有頻繁低血糖事件的病史，需停用磺脲類藥物，并在開始治療時考慮減少每日胰島素的總劑量。但為避免導致糖尿病酮癥酸中毒，最初每日胰島素總量減少不應＞20%。

3.4.2 真菌感染開始使用SGLT2抑制劑的患者應該被告知生殖器真菌感染的高風險，臨床醫(yī)生需要就生殖器真菌感染的可能性和生殖器衛(wèi)生的重要性對患者進行教育，如果仔細注意會的個人衛(wèi)生，這種風險可以降低。

3.4.3 低血容量SGLT2抑制劑有利尿作用，當SGLT2抑制劑與袢利尿劑一起使用時，可能會觀察到疊加的利鈉作用[32]。如果患者有脫水癥狀，如頭暈、虛弱、體位性低血壓，可能需要減少利尿劑的劑量。

3.4.4 糖尿病酮癥酸中毒服用SGLT2抑制劑的患者可以在沒有明顯高血糖的情況下發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，被稱為“正常血糖糖尿病酮癥酸中毒”，這種風險相對較低，特別是在那些不需要胰島素治療的患者中。臨床醫(yī)生需要指導患者正確識別糖尿病酮癥酸中毒的癥狀或體征，如呼吸困難、惡心、嘔吐和腹痛，應立即停用SGLT2抑制劑，并立即就醫(yī)。

3.4.5 監(jiān)測血糖臨床醫(yī)生需要指導患者在治療的前4周在家中密切地監(jiān)測血糖，特別是正在使用胰島素、磺脲類和/或格列奈類藥物的患者。根據(jù)臨床需要，可考慮停用磺脲類和/或格列奈類藥物。對于使用胰島素的患者，可考慮適度減少每日胰島素總劑量（最多減少20%）。

3.5 啟動GLP-1RA治療時需要注意什么？

3.5.1 低血糖使用GLP1-RA減少低血糖事件的策略與使用SGLT2抑制劑相同。若患者的HbA1c控制良好或已知有頻繁低血糖事件的病史，需停用磺脲類或格列奈類藥物，并在減少每日胰島素的總劑量，每日胰島素總量減少不應＞20%。

3.5.2 監(jiān)測血糖指導患者在治療的前4周在家中更密切地監(jiān)測血糖。根據(jù)需要可停用磺脲類和/或格列奈類藥物的患者。對于使用胰島素的患者，可以考慮適度減少每日胰島素總劑量（最多減少20%）。

3.5.3 副作用臨床醫(yī)生應告知開始GLP-1RA治療的患者，一過性惡心是一種相對常見的副作用。為了減輕惡心，從最低劑量開始。在患者可耐受的情況下，逐漸增加至CV結(jié)果試驗中建議的目標劑量。

3.5.4 定期進行眼科檢查服用GLP-1RA會增加糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風險，主要是在有增殖性視網(wǎng)膜病變病史的患者中[32]。因此，指南建議如果患者在過去12月內(nèi)沒有進行眼科檢查的話，在開始治療前應接受適當?shù)摹⒅改贤扑]的眼科檢查。

3.5.5 其他糖尿病胃輕癱患者或活動性膽囊疾病患者應避免服用；GLP-1RA不應該與DPP4抑制劑一起使用，因為它們都是通過GLP-1信號起作用的，且還沒有研究過一起使用。

3.6 尚未解決的問題

（1）同時使用這兩類藥物的好處和風險是什么？雖然目前的指南確實建議某些患者可以使用這兩類藥物，但聯(lián)合治療是否能進一步改善預后尚不清楚。

（2）SGLT2抑制劑或GLP-1RA可否作為T2DM和ASCVD患者的初始治療選擇？

（3）這些藥物對沒有DKD或ASCVD但有高危風險的患者有什么作用？

（4）如何從一系列新療法中選取一種最優(yōu)的治療方案？包括二十碳五烯酸乙酯、PCSK9抑制劑、抗血小板和抗血栓藥物、抗炎治療等。

4 討論

此前，由于降糖藥物并未顯示出明顯的心血管獲益，心血管專家只專注于糖尿病患者的風險因素管理，而并未對T2DM患者的降糖方案進行優(yōu)化?，F(xiàn)今這一情況正在改變。SGLT2抑制劑和GLP-1RAs的出現(xiàn)首次表明，針對降糖而開發(fā)的特異性治療可直接改善CV預后?！?020年指南》為心血管專家提供了SGLT2抑制劑和GLP-1RAs的實用指南，明確了降低心血管風險的目標。心血管專家現(xiàn)在需將這些藥物納入T2DM患者的管理中，如使用合理，SGLT2抑制劑和GLP-1RAs將顯著降低這些患者的心血管發(fā)病率和死亡率。與此同時，更多其他的CV結(jié)果試驗正在進行中。相信隨著新證據(jù)的出現(xiàn)，現(xiàn)如今提出的建議將會發(fā)生改變，但改善T2DM和ASCVD患者的CV結(jié)果的總體目標將仍是一致的。