張亞男，湯 琪，孫晴晴，于潔洋綜述，王 贊審校

失眠是臨床常見的睡眠問題之一，長期失眠不僅會降低生活質量、影響社會功能，還會引發(fā)一系列軀體和精神疾病，嚴重影響人們的身心健康[1]。失眠患者往往伴有明顯的焦慮，失眠與焦慮存在共同的病理生理機制且易“共病”[2]。因此，準確診斷和治療失眠障礙伴焦慮需要進一步了解它們之間的復雜關系。目前功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)作為一種無創(chuàng)性的神經成像手段，在研究大腦功能結構及自發(fā)腦電活動方面取得成功[3]，其不僅可顯示活動的位置，而且可以探測腦內區(qū)域之間的相互作用，其作為一種無創(chuàng)無損傷且具有較高空間分辨率的成像技術已被用于研究睡眠及情緒的中樞機制。本文就功能磁共振成像技術在失眠障礙伴焦慮中的應用研究進展綜述如下。

1 fMRI成像原理

fMRI是一種基于血氧水平依賴(Blood Oxygenation Level Dependent, BOLD)的成像方法，故也稱為血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRl)，它是一種通過非侵入性的手段來檢測大腦活動的技術，可以檢測腦區(qū)發(fā)生神經活動時血氧和血流的變化，并通過測量血流、血氧和氧消耗的關系來間接反映神經活動。氧和血紅蛋白為反磁性物質，對質子馳豫無影響，去氧血紅蛋白為順磁性物質，會引起血管周圍的磁場不均勻使血管內水分子磁共振信號發(fā)生散相，從而導致橫向磁化弛豫時間(T2)縮短效應，T2加權像信號減低，組織的磁共振信號隨即減低，且其信號減低的程度隨去氧血紅蛋白含量的增加而增加[4]。當局部腦組織在執(zhí)行特定任務或處于靜息狀態(tài)時，某些功能腦區(qū)神經元會產生活動，神經元興奮性增高，局部血流量顯著增加，同時相應腦組織的血氧含量也增加，但耗氧量增加并不明顯，綜合效應是氧合血紅蛋白含量增加而去氧血紅蛋白含量相對減低，所以在磁共振的信號強度上，神經活動區(qū)要高于非活動區(qū)，這就是BOLD-fMRI的成像原理。

Bold-fMRI 包括任務態(tài)和靜息態(tài)(rs-fMRI)兩種模式。rs-fMRI是一項基于靜息態(tài)功能網絡研究的功能磁共振技術，通過磁共振功能成像來探索人類神經系統(tǒng)，較任務態(tài)fMRI簡便，目前較常用。

2 rs-fMRI分析方法

rs-fMRI的分析方法包括局部腦活動分析和功能連接分析。局部腦活動分析法包括低頻振幅[5](Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF)分析法和局部一致性[6](Regional Homogeneity, ReHo)分析法。ALFF通過對全腦體素信號強度的時間序列經傅立葉變換，轉換所得即為頻域功率譜，其曲線以下的面積可反應BOLD信號能量，再對BOLD信號能量進行開方可得出BOLD信號的振蕩幅度，從而反應局部腦區(qū)神經元自發(fā)性活動強度[5]。ReHo分析法認為某一功能性腦區(qū)在特定情況下的體素有較高的一致性。通過計算每個體素與相鄰體素時間序列上的一致性，得出肯德爾和諧系數(shù)，從而間接反應局部腦區(qū)神經元活動的同步程度。

功能連接分析法有基于種子相關分析法即感興趣區(qū)(Region of Interest, ROI)分析和獨立成分分析法(Independent Component Analysis，ICA)[7]。在種子相關分析法中，我們能夠選擇一個種子或ROI，并研究該種子區(qū)域與整個大腦其他所有體素的線性相關性，從而產生一個基于種子的功能連接圖。該技術簡單且較直觀[8]。ICA利用數(shù)學算法將信號從全腦體素分解為空間和時間的獨立成分，有助于有效提取不同的rs-fMRI網絡。ICA是一種基于盲源分離算法的數(shù)據(jù)驅動方法[9]。除了基于種子的分析外，ICA還研究大腦中不同網絡的多個體素間的相互作用。

3 失眠障礙伴焦慮的rs-fMRI表現(xiàn)

失眠主要表現(xiàn)為睡眠起始困難、睡眠維持困難及早醒，同時伴有日間功能損害。失眠患者中焦慮障礙的患病率占20%～30%，失眠是焦慮障礙的獨立危險因素，反之亦然[10,11]。Harper等報道失眠的發(fā)病機制可能與覺醒系統(tǒng)、情緒調節(jié)系統(tǒng)和認知系統(tǒng)密切相關[12]，這為應用fMRI研究失眠與焦慮的神經病理學機制提供了基礎。

3.1 失眠障礙伴焦慮的局部腦活動分析

ALFF可顯示BOLD信號振蕩的絕對強度，準確反映靜息狀態(tài)下自發(fā)性神經元活動的變化特點，具有較高信度[13]。Zhou等[14]發(fā)現(xiàn)ALFF在慢性失眠患者的中央后回/頂下小葉增高，且與睡眠質量降低及焦慮增高有關，中央后回/頂下小葉過度活躍可能是失眠伴焦慮的重要原因。Meng等[15]的研究結果顯示失眠障礙患者的雙側海馬、海馬旁回、右側殼核及前島葉皮質的動態(tài)ALFF增加，右側殼核動態(tài)ALFF增加與失眠患者焦慮自評量表得分呈正相關。此外，Chao等[16]發(fā)現(xiàn)失眠障礙會損害內側前額葉皮質功能，ALFF值降低，內側前額葉皮質在睡眠與情緒中起重要作用。

ReHo為目前廣泛使用的rs-fMRI分析方法，其根據(jù)肯德爾和諧系數(shù)一致性來評估某一體素與其鄰近體素時間序列的一致性和相似性[17]。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)失眠患者左側島葉，右側前扣帶回皮質、中央前回、左側楔前葉ReHo增高，右側扣帶回皮質中部、左側梭狀回ReHo降低。左側島葉ReHo增高與焦慮自評量表評分呈顯著正相關，右側扣帶回皮質中部ReHo減低與焦慮自評量表及抑郁自評量表評分呈顯著正相關，而Dai等[17]發(fā)現(xiàn)慢性失眠患者雙側前扣帶回皮質、左顳葉(主要為梭狀回)、前額葉皮質及小腦ReHo值降低，且扣帶回ReHo值與漢密爾頓焦慮量表得分呈顯著負相關。雖然上述研究結果不同，但均提示失眠患者的扣帶回可能存在腦功能改變，其可能與焦慮情緒相關，提示扣帶回在失眠伴焦慮中的重要作用。此外，越來越多證據(jù)表明小腦受累可能產生情緒障礙。小腦通過丘腦形成前反饋環(huán)路，通過腦橋形成后反饋環(huán)路，與廣泛的皮質和皮質下區(qū)域連接，參與情緒調節(jié)[19～21]。慢性失眠患者小腦前葉ReHo降低，提示夜間睡眠紊亂可能對小腦產生有害影響，提示小腦與慢性失眠患者負面情緒之間存在潛在聯(lián)系。

3.2 失伴障礙伴焦慮的功能連接分析

目前rs-fMRI功能連接分析主要采用基于種子的分析方法，選取ROI，計算其與全腦的功能連接。

3.2.1 杏仁核 相關研究表明額葉邊緣神經網路在睡眠與情緒相互作用中起重要作用，包括內側前額葉皮質、杏仁核和前扣帶回皮質[22]。杏仁核作為情緒環(huán)路的中樞，連接內側前額葉皮質與前扣帶回皮質，參與情緒調節(jié)。rs-fMRI顯示失眠患者的情感網絡連接存在異常，杏仁核與廣泛分布的皮質和皮質下區(qū)域之間的功能連接降低[23]，其可能為失眠患者情緒障礙的機制之一。此外，觀察到杏仁核與感覺運動區(qū)的功能連接增強，其與匹茲堡睡眠質量指數(shù)總分相關[24]。同時杏仁核與運動前區(qū)的功能連接增強，其反映失眠患者對威脅的高反應性[25]。Edward F等[26]發(fā)現(xiàn)失眠患者左側杏仁核和前扣帶回皮質關鍵情緒調節(jié)區(qū)的功能連接介于健康睡眠者和廣泛焦慮障礙患者之間，表明失眠患者在焦慮情緒處理方面控制力下降，易于發(fā)生焦慮障礙。

3.2.2 紋狀體 紋狀體是獎賞系統(tǒng)的中心區(qū)域，它與多個皮質及皮質下區(qū)域連接，構成閉合環(huán)路，對廣泛的情感和認知功能起重要作用[27]。這一獨特的特征使紋狀體成為研究失眠神經機制的重要切入點。睡眠剝奪患者在接受獎勵刺激時表現(xiàn)出腹側紋狀體和內側前額葉皮質激活增加[28]。在失眠癥患者中，研究人員觀察到，在執(zhí)行功能期間，左側尾狀核激活減弱，這是由于來自投射的內側前額葉皮質區(qū)域的輸入減弱所致[29]。根據(jù)超喚醒理論，睡眠剝奪與感覺和皮質的超興奮性有關[30]。此外，初步證據(jù)表明失眠患者默認模式網絡(default mode network，DMN)與紋狀體間存在功能連接紊亂。DMN的功能破壞可用于評估失眠的嚴重程度，DMN與執(zhí)行任務時受試者的焦慮程度成正相關[31]。

3.2.3 島葉 島葉是情緒環(huán)路中的重要區(qū)域，是焦慮的重要生理標志[32]，與情緒表達相關[33]。相關研究發(fā)現(xiàn)失眠患者左側島葉的功能連接增加，包括右側前扣帶回皮質、雙側丘腦、右背外側額上回和左側楔前葉，左側顳中回和右側梭狀回的功能連接減少。部分區(qū)域功能連接異常與焦慮自評量表相關。

3.2.4 海馬 Leerssen等[34]的一項關于rs-fMRI研究對失眠患者海馬和其他大腦區(qū)域之間的連接進行研究。以海馬為種子區(qū)進行功能連接分析，發(fā)現(xiàn)雙側海馬與左側額中回功能連接增強，其與主觀失眠嚴重程度增加、主觀睡眠效率降低、總睡眠時間縮短以及睡眠中清醒時間增加有關，其結果可能表明失眠患者認知、記憶與情緒調節(jié)障礙有關，說明情感及認知障礙在失眠過程中起重要作用[35]。此外，島葉在顯著網絡內的功能連接中起重要作用，失眠患者顯著網絡內島葉功能連接增加，且與負面情緒有關[36]。Koenigs等也提出了島葉功能受損與睡眠紊亂之間的密切關系[37]。

3.3 腦電圖聯(lián)合fMRI

目前腦電圖聯(lián)合fMRI已在睡眠研究中廣泛應用，其可在時間和空間上實現(xiàn)對腦組織的多模觀察，更好的了解神經調節(jié)機制。BOLD-fMRI通常在腦電圖功率變化數(shù)秒之前發(fā)生。失眠患者在清醒和睡眠時都表現(xiàn)出高覺醒度[38]，α振幅增高和α衰減可以解釋興奮性增強[38]。Kay等的研究發(fā)現(xiàn)在非快速眼球運動睡眠期間，主-客觀睡眠差異的失眠患者在島葉和左前扣帶回皮質的葡萄糖代謝方面存在差異[40]。 這一發(fā)現(xiàn)與過度興奮的假設相符，有助于我們對睡眠相關的神經機制的理解，同時也能更好的理解睡眠障礙與焦慮的關系。

4 小 結

睡眠對促進健康有著至關重要的作用，失眠障礙與焦慮互相影響。目前應用rs-fMRI技術研究極大地提高了我們對失眠障礙及焦慮的認識，為失眠障礙伴焦慮的發(fā)病機制提供了客觀、科學的影像學支持，有助于實現(xiàn)對失眠障礙及焦慮精準、個體化的治療，從而促進睡眠醫(yī)學發(fā)展。