方家瑞，李 喆，任邑昆，王瑩瑩，馬珊珊，關(guān)方霞

1)鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 鄭州 450001 2)鄭州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究院 鄭州 450052

隨著人口老齡化的加劇，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率不斷增加，給家庭以及社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。常見的神經(jīng)退行性疾病主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)和帕金森病(Parkinson disease,PD)[2]等，但由于其發(fā)病機(jī)制尚不明確以及神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，目前仍缺少切實(shí)有效的治療方法。腸道菌群主要存在于消化道中，是人體微生物的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)，人體中存在著連接腸道和大腦神經(jīng)的通道，且與腸道菌群密切相關(guān)，這被稱為腸道菌群-腸腦軸[3]，腸道菌群可以通過(guò)腸腦軸調(diào)控神經(jīng)炎癥以及消化道癥狀，是腸道和大腦雙向信息交流的重要參與者，不僅可以通過(guò)分泌神經(jīng)遞質(zhì)，也可以通過(guò)免疫和神經(jīng)突觸對(duì)機(jī)體神經(jīng)功能產(chǎn)生重大影響[4-6]。本文主要以腸道菌群和腸腦軸為切入點(diǎn)，探討腸道菌群-腸腦軸在神經(jīng)退行性疾病發(fā)生和防治中的作用。

1 腸道菌群及腸腦軸

1.1腸道菌群人的腸道有多達(dá)400～1 000種不同種類的菌種，總質(zhì)量為1.0～1.5 kg，是人體微生物的最重要組成部分。這些微生物被稱為腸道菌群，大約占糞便干重的1/3，對(duì)人體生命活動(dòng)產(chǎn)生重要作用。對(duì)糞菌的研究[7]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的種類主要有擬桿菌屬、普氏菌屬和瘤胃球菌屬。腸道菌群不僅能夠幫助人體分解和儲(chǔ)存脂肪，還具有調(diào)節(jié)免疫功能和促進(jìn)血管生成的作用。此外，腸道菌群可通過(guò)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌和迷走神經(jīng)介導(dǎo)調(diào)控機(jī)體免疫、內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)功能。所以，人體多種疾病的發(fā)生與腸道菌群紊亂具有密切的關(guān)系，如肥胖、癡呆、心血管病、腎病甚至神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

1.2腸腦軸腸道中除了含有大量的腸道菌群，還有豐富的神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞，腸道菌群參與了腸道和大腦之間的雙向交流，即腸道菌群-腸腦軸，進(jìn)而影響大腦的功能。腸腦軸是中樞神經(jīng)(大腦)和腸道神經(jīng)(腸道)交流的雙向通信系統(tǒng)[8]。腸道菌群一方面利用胃腸道里的食物殘?jiān)铣啥喾N維生素、氨基酸與多肽，產(chǎn)生多種分泌物和微生物代謝產(chǎn)物，增強(qiáng)免疫功能，提高細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。另一方面，腸道菌群通過(guò)分解亞硝胺、硫化氫和乳酸等抑制蛋白腐敗和病原微生物的生長(zhǎng)[9-10]；同時(shí)，它們還能夠維持腸道上皮完整性、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、促進(jìn)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。腸道細(xì)菌、共生菌、病原微生物等能產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑以及淀粉樣蛋白等，對(duì)人的免疫系統(tǒng)、大腦發(fā)育和行為產(chǎn)生重大影響[11]。腸腦軸機(jī)制主要依賴腸道菌群、腸道上皮屏障、腸道免疫系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)迷走神經(jīng)系統(tǒng)和腸道免疫系統(tǒng)的交互作用，調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境和腦生理學(xué)[12]。

2 腸道菌群-腸腦軸與神經(jīng)退行性疾病

2.1腸道菌群-腸腦軸與ADAD是與年齡直接相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以不可逆的學(xué)習(xí)和記憶功能損害、漸進(jìn)性認(rèn)知障礙和行為能力失調(diào)為主要臨床特征，病理學(xué)主要表現(xiàn)為腦組織內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)AD患者經(jīng)常伴有腸道菌群失調(diào)和血腦屏障通透性增加，促使大量細(xì)菌淀粉樣蛋白和脂多糖進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。研究[15]證實(shí)將AD小鼠的腸道細(xì)菌種植于無(wú)菌小鼠體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致種植后的無(wú)菌小鼠腦組織中出現(xiàn)更多的斑塊沉積。與正常菌小鼠相比，無(wú)菌小鼠表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶功能降低，但是給予一定量的益生菌治療可以改善無(wú)菌小鼠的記憶功能[16]?？梢?，腸道菌群在調(diào)控小鼠的學(xué)習(xí)認(rèn)知功能方面發(fā)揮了重要的作用。有學(xué)者[17-18]發(fā)現(xiàn)高脂飲食小鼠表現(xiàn)為增強(qiáng)的全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而通過(guò)影響腸道菌群-腸腦軸體系，導(dǎo)致認(rèn)知功能降低和β淀粉樣蛋白積聚，增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，腸道微生物群可通過(guò)影響腸道功能、物質(zhì)的合成和分泌進(jìn)而影響認(rèn)知行為。因此，探究腸道菌群在AD發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制，有利于研發(fā)調(diào)控腸道菌群的新型AD藥物[19]。

2.2腸道菌群-腸腦軸與PD在常見的神經(jīng)退行性疾病當(dāng)中，PD的發(fā)病率僅次于AD，主要發(fā)生于65歲以上的老年人中，且男性發(fā)病率略高于女性[20]。研究[21]發(fā)現(xiàn)PD的發(fā)生與黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死、線粒體功能障礙、突觸核蛋白纏結(jié)等密切相關(guān)。根據(jù)全球PD癥狀問(wèn)卷調(diào)查，PD患者有腹脹、腸胃脹氣、吸收不良以及嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙等[22]。PD患者的結(jié)腸活檢組織中促炎細(xì)胞因子(包括TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β)的表達(dá)明顯增加，腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化和小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)。而小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)可能會(huì)造成腸道通透性改變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌易位，引起胃腸道發(fā)炎和氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致腸道α-突觸核蛋白的積聚[23]。此外，腸源性炎癥產(chǎn)物可增加血腦屏障通透性，從而促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的壞死[24]。Unger等[25]報(bào)道PD患者糞便中柔嫩梭菌明顯減少，且短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)(如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽)的含量明顯低于年齡相匹配的正常人群，表明PD患者腸道生態(tài)失調(diào)與SCFA水平降低有關(guān)。研究[26]證明，SCFA的減少可以促進(jìn)α-突觸核蛋白在腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的累積,通過(guò)迷走神經(jīng)通路進(jìn)入腦黑質(zhì)并沉積，進(jìn)而導(dǎo)致PD發(fā)生。盡管不能確定腸道菌群變化是PD發(fā)生的原因還是結(jié)果，但是腸道菌群確實(shí)可以通過(guò)腸道上皮屏障、免疫系統(tǒng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)通路的相互作用導(dǎo)致腸功能障礙和腸道炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)元功能的喪失[27]。

2.3腸道菌群-腸腦軸與神經(jīng)精神疾病神經(jīng)精神疾病是以個(gè)體的行為、感知和性格意志障礙為特征的一種疾病。中國(guó)人精神障礙發(fā)病率為15%，其中最主要的神經(jīng)精神疾病包括焦慮癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥和精神分裂癥等[28]。臨床研究[29]表明神經(jīng)精神疾病患者，如自閉癥譜系障礙、精神分裂癥、重度抑郁癥者，會(huì)伴隨腸道菌群和腸腦軸的異常，但腸道菌群異常是否與疾病的嚴(yán)重程度直接相關(guān)尚不清楚。

在易感人群中，大多數(shù)兒童和成人的神經(jīng)精神疾病被認(rèn)為是由環(huán)境引起的多因素疾病。但是，還需要進(jìn)行其他研究來(lái)解釋復(fù)雜的基因與環(huán)境之間的相互作用，并分析潛在的腸道菌群變化。營(yíng)養(yǎng)不良和腸道通透性改變?cè)谏窠?jīng)精神疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用[30]。促炎細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β、MCP-1、CXCL-1等具有血液毒性，其表達(dá)異常可以激活免疫系統(tǒng)。研究[31]表明，色氨酸的分解代謝與5-羥色胺的合成與焦慮癥密切相關(guān)。而在壓力和腸道炎癥的存在下，色氨酸代謝為犬尿氨酸的中間產(chǎn)物，這是有大量神經(jīng)活性的分解代謝物產(chǎn)生的途徑；而人體的血清素，例如5-羥色胺，主要由腸道內(nèi)的腸嗜鉻細(xì)胞合成，而腸道菌群的變化則直接影響血清素的生物合成[32]。另有研究[33]發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌治療可以顯著改善因壓力而導(dǎo)致的焦慮樣小鼠的行為功能，而且可以改變?chǔ)?氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)在腦部如杏仁核、藍(lán)斑核等情緒區(qū)域的受體表達(dá)。Hsiao等[34]發(fā)現(xiàn)使用人類的共生脆弱擬桿菌治療自閉癥小鼠后，羥乙酸、咪唑丙酸等代謝物下降，同時(shí)腸道菌群趨于穩(wěn)態(tài)以及腸道通透性穩(wěn)定，改善了自閉癥狀。而在腸道菌群紊亂的情況下，部分細(xì)菌發(fā)生相應(yīng)的變化，導(dǎo)致小鼠機(jī)體慢性炎癥[35-36]。由于微生物不斷刺激免疫系統(tǒng)，進(jìn)而控制微生物種群，因此腸道中始終存在超低狀態(tài)的免疫激活，這種關(guān)系可以加強(qiáng)免疫屏障，從而加強(qiáng)對(duì)微生物本身的遏制[37]。由此可見，腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)影響大腦的功能。因此，調(diào)控腸道菌群和腸腦軸傳遞或許可以成為治療神經(jīng)精神疾病的潛在措施。

3 腸道菌群-腸腦軸的調(diào)控

3.1飲食對(duì)腸道菌群-腸腦軸的調(diào)控飲食是宿主和腸道微生物的共有底物。腸道菌群可以發(fā)酵飲食中的復(fù)合碳水化合物，產(chǎn)生具有營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)活性和抗炎作用的SCFA[38]。由于攝入不足或吸收不足而導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)缺乏是神經(jīng)精神疾病的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。例如，精神分裂癥患者血液中葉酸和維生素B12含量降低，并且與癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)[39]。增加蔬菜水果的攝取，恢復(fù)體內(nèi)維生素B水平，有助于減輕并逆轉(zhuǎn)一些神經(jīng)精神疾病癥狀。另外，研究[40]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可能改變腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)精神疾病的發(fā)生。高脂飲食會(huì)誘導(dǎo)腸道內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)并通過(guò)Nrf2信號(hào)通路的失活促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。研究[41]發(fā)現(xiàn)高脂飲食可以顯著增加淀粉樣蛋白的沉積，并使AD的發(fā)生率明顯提高。Xie等[42]發(fā)現(xiàn)患有癲癇病的嬰兒腸道微生物群譜中包含大量的病原體，例如鏈球菌。生酮飲食是一種高脂肪比例和低碳水化合物比例的配方飲食。與健康對(duì)照組相比，生酮飲食治療1周后，嬰兒的腸道菌群發(fā)生明顯變化，病原體減少，有益細(xì)菌增多。此外，Zhang等[43]發(fā)現(xiàn)接受生酮飲食治療6個(gè)月后，癲癇患兒的腸道菌群多樣性減少，厚壁菌門的豐度降低，擬桿菌數(shù)量增加。

綜上，飲食是影響并調(diào)控腸道菌群組成和代謝的主要因素之一[44]。因此，了解飲食如何影響腸道菌群極為重要。盡管確切的作用機(jī)制尚不清楚，但營(yíng)養(yǎng)飲食是多種神經(jīng)精神疾病治療的補(bǔ)充和替代方法。

3.2益生菌對(duì)腸道菌群-腸腦軸的調(diào)控益生菌是一類活性微生物，對(duì)人體的免疫、發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)吸收有著積極的作用。它們大量定植于人體的消化系統(tǒng)并改善宿主微生態(tài)平衡，是能夠發(fā)揮積極作用的活性微生物的總稱[45]。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究[46]使用益生元和益生菌來(lái)優(yōu)化腸道菌群。益生菌主要由產(chǎn)乳酸菌乳桿菌和雙歧桿菌組成。益生菌對(duì)許多疾病的治療具有有益作用。例如，鼠李糖乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌可以改善氨芐青霉素給藥引起的小鼠微生物群改變和認(rèn)知障礙[47]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[48]顯示乳酸桿菌亞種組合(即嗜酸、酪蛋白、雙歧桿菌和發(fā)酵菌)可以一定程度改善AD患者的認(rèn)知功能。另一項(xiàng)以安慰劑為對(duì)照的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[49]表明，鼠李糖乳桿菌作為治療補(bǔ)充可以降低自閉癥譜系障礙嬰兒期神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。益生菌對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用主要體現(xiàn)在恢復(fù)菌群并保持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。益生菌可增強(qiáng)腸道上皮完整性，保護(hù)腸屏障，調(diào)節(jié)胃腸道黏膜的免疫系統(tǒng)并抑制病原細(xì)菌的生長(zhǎng)[50]。研究[51]顯示最常用的益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌、釀酒酵母和其他大腸菌，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肥胖癥、糖尿病、癌癥、心血管系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝病和多種胃腸道疾病的防治中具有有益的調(diào)節(jié)作用。益生菌對(duì)大腦功能具有積極的調(diào)節(jié)作用，包括通過(guò)腸腦軸改善焦慮和抑郁樣行為。研究[52]顯示成年雄性BALB/c小鼠長(zhǎng)期施用鼠李糖乳桿菌后可通過(guò)中央A型GABA α2受體表達(dá)的調(diào)節(jié)減輕焦慮、抑郁和壓力反應(yīng)，但僅在迷走神經(jīng)完整的情況下才可以發(fā)揮作用。研究[53]發(fā)現(xiàn)含有乳酸菌和雙歧桿菌的益生菌口服制劑可以調(diào)節(jié)腸道菌群，導(dǎo)致腸道激素(如生長(zhǎng)素釋放肽和瘦素)的增加，進(jìn)而減少小鼠腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的沉積，并降低血清IL-1α、IL-1β、IFN-γ和TNF-α含量，延緩AD病程的進(jìn)展。在多種動(dòng)物模型中，乳酸桿菌和雙歧桿菌可以減少焦慮和抑郁相關(guān)癥狀的發(fā)生，并對(duì)記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知產(chǎn)生積極影響[53]。同時(shí)，一些臨床試驗(yàn)與動(dòng)物模型獲得的結(jié)果一致，這為益生菌治療神經(jīng)精神疾病提供了更多支持[54]。

3.3糞菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)對(duì)腸道菌群-腸腦軸的調(diào)控FMT是將健康人的糞便濾液通過(guò)相應(yīng)的手段灌注到腸道或者神經(jīng)功能紊亂的患者腸道中，其目的是增加患者體內(nèi)有益菌數(shù)量、減少有害菌數(shù)量以維持患者腸道菌群的穩(wěn)態(tài)[55]。FMT可以用于治療炎癥性腸病和腸易激綜合征等胃腸道疾病。此外，F(xiàn)MT逐漸成為治療腸道菌群失調(diào)和微生物穩(wěn)態(tài)破壞的新型手段[56]。一項(xiàng)針對(duì)兒童的研究[57]結(jié)果顯示，在接受萬(wàn)古霉素治療2周后再進(jìn)行FMT治療，孤獨(dú)癥譜系障礙患者的行為和胃腸道癥狀有所減輕。然而，F(xiàn)MT可能會(huì)影響患者的免疫系統(tǒng)。一項(xiàng)關(guān)于嚙齒動(dòng)物的研究[58]結(jié)果顯示，PD患者的腸道菌群通過(guò)FMT植入健康小鼠體內(nèi)可以導(dǎo)致小鼠神經(jīng)炎癥和運(yùn)動(dòng)功能障礙。此外，對(duì)3例多發(fā)性硬化癥患者和2例自閉癥譜系障礙兒童實(shí)施FMT治療后，神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和自閉癥狀得到顯著改善[59]。然而對(duì)于FMT長(zhǎng)期的研究較少。此外，由于糞便濾液提取物是處在供體和受體之間的介質(zhì)，即使通過(guò)嚴(yán)格的審查，也有發(fā)生隱匿感染的可能。對(duì)于FMT在腸道菌群和腸腦軸中的調(diào)控作用仍需深入研究并確保其安全性。

4 展望

腸道菌群可以通過(guò)腸上皮屏障、腸道免疫系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)的相關(guān)通路，調(diào)控腸腦軸，對(duì)維持腸道內(nèi)環(huán)境和腦內(nèi)神經(jīng)穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。飲食、益生菌治療或FMT可以調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，減少抗炎因子的釋放，顯著提高機(jī)體的精神狀態(tài)和神經(jīng)功能，促進(jìn)患者認(rèn)知能力的改善。但是，關(guān)于使用劑量、使用時(shí)間以及具體的菌種仍然需要進(jìn)行大量的研究。單一菌株的分離和FMT治療已經(jīng)取得較好的進(jìn)展[60-61]，但是還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的支持?？傊?，通過(guò)改善飲食，補(bǔ)充特殊的益生菌和益生菌制劑或FMT移植以調(diào)控腸道菌群，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)和身體健康，為神經(jīng)退行性疾病的治療開辟了新的思路。