張海波 郭燕軍

腦小血管?。–SVD）是累及顱內小穿支動脈、毛細血管和小靜脈的血管性疾?。?］。臨床主要表現(xiàn)為缺血性卒中、認知功能障礙、精神癥狀［2］、錐體外系癥狀［3］等。國際血管改變神經影像標準報告小組于2013年提出腦小血管病影像學診斷標準［4］，即近期皮質下小梗死（RSSI）、血管源性腔隙性梗死（LACI）、血管源性腦白質高信號（WMH）、擴大的血管周圍間隙（EPVS）、腦微出血（CMBs）和腦萎縮，這些表現(xiàn)可單獨或同時存在。腦小血管病可以導致約25%的腦卒中和45%的癡呆，是血管性癡呆（VaD）的常見原因，給老齡化社會帶來嚴重危害［5］。其發(fā)病機制尚不明確，衰老和免疫炎癥反應是其重要病理生理學機制，包括細胞衰老、線粒體功能障礙、自噬缺陷和腸道微生物群失調［6］等。目前除控制血管危險因素外，可供選擇的治療方法有限。因此，闡明免疫炎癥反應在腦小血管病中的作用具有重要意義。本文擬從炎癥反應和免疫反應兩方面進行綜述，以指導臨床治療，并為尋找腦小血管病診治相關生物學標志物提供線索。

一、炎癥反應

1.血管炎癥反應血管炎性標志物如同型半胱氨酸（Hcy）、細胞黏附分子（CAMs）等與深穿支動脈病變相關，深穿支動脈供血區(qū)病變可以引起腦小血管病影像學改變，特別是伴缺血性卒中的腦小血管病，如腦室周圍白質高信號、基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死和擴大的血管周圍間隙等［7］。腦小血管病早期，由神經元、血管內皮細胞、星形膠質細胞、周細胞和血管平滑肌細胞組成的神經血管單元（NVU）損傷，導致血-腦屏障破壞、管壁增厚和重塑、管腔狹窄、炎癥反應等，共同加劇腦實質的廣泛損傷［8］。上述病理生理學機制在動物實驗中得以驗證，Jandke等［9］制備21只雄性腦卒中傾向的自發(fā)性高血壓大鼠模型，采用雙光子成像（two-photon imaging）技術測量頂葉皮質小動脈腦血流量（CBF），結果顯示，存在顱內小血管病變的大鼠血管內皮細胞緊密連接（TJs）處明顯損傷，小血管壁周圍可見蛋白滲出，提示除血管危險因素（高血壓、糖尿病等）外，血-腦屏障破壞和血管內皮功能障礙也在炎癥反應的發(fā)生機制中發(fā)揮重要作用。血管內皮細胞作為血管構筑的重要結構，可以調節(jié)管壁張力、維持腦灌注。研究顯示，高水平同型半胱氨酸促進氧自由基生成，后者可以激活炎癥反應，進而影響血管內皮功能，過量的氧自由基被認為是腦小血管病的病理生理學基礎之一［10］。因此，減輕引起血管內皮功能障礙和血-腦屏障破壞的炎癥反應可能是一種新的治療策略。研究顯示，炎癥反應過程中，基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達上調可促進細胞外基質（ECM）分解和血管重塑［11］；炎癥小體的持續(xù)激活和抗炎性因子［如白細胞介素-10（IL-10）、脂聯(lián)素（ADPN）］的表達下調亦可以加劇血管重塑和動脈粥樣硬化形成［12］。因此，控制炎癥反應過程可能減緩血管病變進展、減少腦小血管病的發(fā)生。此外，腸道微生物群與宿主免疫系統(tǒng)之間的持續(xù)相互作用對局部和全身免疫反應的誘導、功能調節(jié)或抑制具有重要作用［13］。微生物產物三甲胺-N-氧化物（TMAO）的生成與炎性介質、腸道通透性和細菌DNA有關，該產物可以促 進 冠 狀 動 脈 粥 樣 硬 化 形 成［14-15］。Koren等［16］發(fā)現(xiàn)，糞便中丹毒菌科和乳酸菌科微生物類群豐度與總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平呈正相關，提示腸道微生物群可能在動脈粥樣硬化的形成過程中發(fā)揮作用。Liberale等［17］的進一步研究顯示，老年人腸道微生物群中調節(jié)性T細胞（Treg）數(shù)目減少、輔助T細胞17（Th17）數(shù)目間接增加，促進IL-6和IL-8等促炎性因子生成，進而參與炎癥反應過程中動脈粥樣硬化的形成。因此，評估腸道微生物群改變可能有助于早期發(fā)現(xiàn)腦小血管病，然而，腦小血管病患者腸道微生物群的生態(tài)學特征仍未明確，腸道微生物群如何塑造免疫系統(tǒng)并加速腦小血管病進展尚待進一步研究。

2.全身炎癥反應系統(tǒng)性炎性因子如C-反應蛋白（CRP）、IL-6等亦與腦小血管病相關。Low等［7］的縱向研究顯示，系統(tǒng)性炎性因子基線水平可以預測腦小血管病嚴重程度，且全身炎癥反應的血液標志物與腦淀粉樣血管?。–AA）相關。鹿特丹掃描研究（the Rotterdam Scan Study）顯示，與C-反應蛋白水平較低者相比，C-反應蛋白水平較高者腦室周圍白 質 高 信 號 進 展 更 快［18］。ARIC研 究（the Atherosclerosis Risk in Communities Study）亦得出相似結論，C-反應蛋白水平較高者存在更明顯的腦白質 結 構 異 常［19］。Noz等［20］通 過MRI觀 察 腦 白 質 高信號變化以判斷腦小血管病嚴重程度和進展速度，并經體外刺激外周血單個核細胞（PBMC）以評估細胞因子的產生，結果顯示，腦小血管病嚴重程度和進展速度與系統(tǒng)性炎性因子（如超敏IL-6）表達變化有關。此外，先天性免疫細胞小膠質細胞也參與全身炎癥反應，炎癥小體核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NLRP3）最具特征，在高脂血癥等應激刺激下，NLRP3激活，破壞血管內皮細胞通透性并損傷其功能［21］。因此，可以通過調控系統(tǒng)性炎性因子和免疫細胞功能以減輕全身炎癥反應，進而減輕腦小血管病嚴重程度和進展速度。越來越多的證據(jù)顯示，腸道微生物群通過免疫反應、激素和神經元信號提供雙向聯(lián)系［22］。腸道微生物群可產生大量脂多糖、β-淀粉樣蛋白（Aβ）和微生物滲出物［23］，破壞腸道屏障，增加血液循環(huán)中促炎性因子和細菌衍生物，從而引發(fā)全身炎癥反應以及血-腦屏障破壞［24］。腸道微生物群-免疫系統(tǒng)-腦軸在腦小血管病進展中發(fā)揮重要作用，急性缺血性卒中患者腸道微生物群通過激活維A酸相關孤兒受體γt亞型（RORγt）信號轉導通路以誘導中性粒細胞IL-17A高表達，從而加重腦卒中后神經炎癥［25］，進一步證實了腦小血管病是一種全身性疾病而非局灶性疾?。?6］。因此，通過改變生活方式重塑腸道微生物群有助于調節(jié)炎癥反應，包括食用富含纖維（丁酸鹽）飲食、保證充足睡眠、保持運動等，均有利于腦小血管病的預防或治療［25］。

由此可見，血-腦屏障通透性破壞和血管內皮功能障礙在血管和全身炎癥反應中共同發(fā)揮重要作用，腦小血管病患者因反復輕度腦卒中致血-腦屏障通透性破壞，進而引起相關神經功能障礙；反之，神經功能障礙進一步加重血管和全身炎癥反應，二者形成惡性循環(huán)［27］。因此，積極探尋炎癥反應標志物可以為減輕腦損傷提供指導意義，腦小血管病與炎癥反應之間的關系尚待進一步探討。

二、免疫反應

1.先天性免疫反應先天性免疫系統(tǒng)由物理屏障和各種細胞組成，包括單核細胞/巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、樹突狀細胞（DC）和內生淋巴細胞樣自然殺傷細胞（NK）［28］。越來越多的研究開始關注先天性免疫系統(tǒng)在腦小血管病進展中的作用，一方面，全身炎癥反應標志物如IL-6、C-反應蛋白、新喋呤等，與腦小血管病有關，可激活單核細胞和巨噬細胞［29］；另一方面，腦小血管病與動脈粥樣硬化存在相同的危險因素，如高血壓、糖尿病等，而在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中，單核細胞衍生的巨噬細胞發(fā)揮決定性作用，提示二者可能 存 在 共 同 的 病 理 生 理 學 機 制［30］。Noz等［20］首 次提出先天性免疫系統(tǒng)參與腦小血管病的發(fā)生發(fā)展，他們對腦小血管病患者10年（2006-2015年）的頭部MRI變化進行隨訪，并排除慢性炎癥反應和應用免疫調節(jié)劑的患者，發(fā)現(xiàn)先天性免疫系統(tǒng)的作用獨立于包括糖尿病在內的共病；他們進一步采用單核細胞亞群流式細胞術探討先天性免疫功能和訓練免疫特征，發(fā)現(xiàn)超敏IL-6與腦小血管病的發(fā)生相關，單核細胞經Pam3Cys刺激后生成IL-6、IL-8和IL-17的能力與腦小血管病相關，首次證實在腦小血管病的病理生理學過程中訓練免疫系統(tǒng)可能發(fā)揮作用。腦小血管病是導致癡呆和缺血性卒中的主要原因，因此闡明腦小血管病的病理生理學機制對于確定新的藥理學靶點以預防或治療疾病至關重要。其他先天性免疫細胞同樣參與其中。中性粒細胞的功能和存活期受多種細胞因子的調控，例如IL-2可延長其存活期，促進炎癥反應，而腫瘤壞死因子-α（TNF-α）則可誘導細胞凋亡。樹突狀細胞和小膠質細胞亞型的變化以及促炎性因子表達的上調均可加重中樞神經系統(tǒng)炎癥反應［31］。衰老的小膠質細胞通過向促炎表型（M1）轉化而激活炎癥反應，是導致神經元變性和血-腦屏障通透性破壞的原因［32］。神經血管單元的血液蛋白成分可以促使小膠質細胞產生趨化因子，使外周炎性細胞遷移至中樞神經系統(tǒng)，形成慢性炎癥微環(huán)境［33］。NK細胞由骨髓淋巴樣干細胞分化，通過多種細胞毒性作用，對腫瘤細胞、損傷細胞、病毒感染細胞等異常細胞具有非特異性殺傷作用。NK細胞通過Toll樣受體（TLR）功能改變和亞型轉移而過度活躍，并在炎癥反應過程中發(fā)揮作用［34］。

2.適應性免疫反應淋巴細胞的轉化以及抗體和細胞因子的分泌代表適應性免疫系統(tǒng)功能，包括細胞免疫和體液免疫，由不同亞群的T淋巴細胞和B淋巴細胞組成。腦小血管病可以導致血-腦屏障通透性破壞，進而引起中樞神經系統(tǒng)抗原釋放至外周循環(huán)系統(tǒng)，淋巴細胞浸潤腦組織，使淋巴細胞對中樞神經系統(tǒng)的新抗原產生免疫應答［35］。腦小血管病緩慢進展過程中，神經血管單元滲出的血漿蛋白可以誘導慢性炎癥微環(huán)境，同樣可以使激活的淋巴細胞與中樞神經系統(tǒng)抗原反應，造成慢性炎癥性損傷［36］。慢性炎癥反應模擬下的B淋巴細胞傾向產生促炎性因子和致病性抗體［37］。在腦小血管病反復發(fā)作伴慢性炎癥反應情況下，患者免疫耐受能力降低，自身反應性T淋巴細胞逃避免疫耐受，誘導中樞神經系統(tǒng)自身免疫性炎癥反應。Becker等［38］對腦卒中患者的自身免疫反應進行一系列研究，發(fā)現(xiàn)急性腦卒中患者出現(xiàn)攻擊自身中樞神經系統(tǒng)抗原的細胞免疫反應（Th1型），而針對髓鞘堿性蛋白（MBP）的Th1型免疫反應是腦卒中患者預后不良的獨立預測因素，且免疫反應越強、預后越差。他們在動物實驗中同樣發(fā)現(xiàn)相似結論，腦卒中大鼠模型易對中樞神經系統(tǒng)抗原產生自身免疫反應，這種反應與預后不良相關［39］。Ren等［40］的研究顯示，髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）反應細胞侵入中樞神經系統(tǒng)，可以加重腦卒中嚴重程度，支持細胞免疫反應可能影響腦卒中患者預后的觀點。此外，還在腦白質疏松癥（LA）患者中檢測到中樞神經系統(tǒng)抗原抗體，表明腦小血管病患者對腦損傷存在體液免疫［41］。上述研究可能產生用于腦小血管病風險預測的個體化新型生物學標志物，并可能為藥物治療提供新的潛在靶點。因此，旨在改變疾病自然病程的免疫調節(jié)策略可能是改善腦小血管病患者預后的新的治療方法。

綜上所述，免疫炎癥機制在腦小血管病的多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮關鍵作用，血管炎癥反應和全身炎癥反應均與腦小血管病進展和預后相關，血管和全身炎性因子協(xié)同驅動顱內小血管病變的進展。一方面，外周循環(huán)中的中性粒細胞透過血-腦屏障，浸潤顱內小血管病變周圍；另一方面，中樞神經系統(tǒng)抗原釋放至外周循環(huán)，促使中樞神經系統(tǒng)抗原特異性淋巴細胞生成，免疫反應以及來自激活免疫細胞的多種炎性介質共同促進腦小血管病的進展。理論上講，減輕神經炎癥反應和調控免疫反應過程可能是預防與治療腦小血管病的策略，然而，關于免疫炎癥機制與腦小血管病之間的相互作用尚待進一步研究證實，未來有待開展腦小血管病相關免疫炎癥反應標志物研究，以期為腦小血管病提供有效的干預措施。

利益沖突無