王一帆 簡(jiǎn)崇東

1）右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西 白色 533000 2）右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 白色 533000

隨著人類生活質(zhì)量的提高，帕金森病在神 經(jīng)退行性疾病中對(duì)健康的威脅日益突顯。PD的典型病理表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體通路進(jìn)行性多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的大量變性、缺失、死亡，以及其殘留胞漿中同心形的嗜酸性包涵體（Lewy小體）的形成［1-2］。該病目前尚無法治愈，只能緩解癥狀。α-突觸核蛋白聚集，是Lewy 小體形成的關(guān)鍵步驟。α-突觸核蛋白是一個(gè)分子量相對(duì)較小、高度保守序列的蛋白質(zhì)，主要位于神經(jīng)元突觸前的終末，參與突觸的形成、功能，可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性、整合突觸前信號(hào)，調(diào)節(jié)突觸處的多巴胺含量，在生理情況下也有少量表達(dá)［3］?；蛲蛔兒蟠罅坎±硇缘摩?synuclein不斷積聚，而超出細(xì)胞正常承受能力，不能將其及時(shí)清除時(shí)，會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性而加速其變性、死亡。α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)或功能改變也會(huì)引起泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能異常，導(dǎo)致α-突觸核蛋白初原纖維聚集，形成Lewy小體，引起神經(jīng)元變性。近年來眾多研究證明，遺傳因素及環(huán)境因素在PD 的發(fā)病中發(fā)揮非常重要的作用，SNCA 基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與PD 相關(guān)的常染色體顯性基因（即PARK1和PARK4），位于4q21～q23染色體上，含6 個(gè)外顯子，由140 個(gè)氨基酸編碼組成，參與編碼α-突觸核蛋白。目前研究發(fā)現(xiàn)，SNCA 基因也是與PD 發(fā)病最密切相關(guān)的遺傳易感基因之一，是α-突觸核蛋白形成的關(guān)鍵基因。該基因被證實(shí)具有多態(tài)性，基因多態(tài)性是指在不同個(gè)體中，同一基因的結(jié)構(gòu)或核苷酸排列順序可不完全相同，最常見的基因多態(tài)性是單核苷酸多態(tài)性（SNP）。SNCA基因可通過基因點(diǎn)突變、基因重復(fù)突變、基因多態(tài)性影響α-synuclein蛋白水平及構(gòu)象。由于SNCA基因突變后的蛋白質(zhì)分子發(fā)生基因多態(tài)性、多拷貝突變、點(diǎn)突變等改變，導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)容易形成自我聚集，堆積形成Lewy小體，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、黑質(zhì)神經(jīng)元缺失。有研究表明，SNCA基因參與的膽堿能突觸、多巴胺突觸共富集通路，可能與PD 發(fā)病機(jī)制有關(guān)。盡管目前還不清楚SNCA基因如何影響PD的分子機(jī)制，但越來越多的證據(jù)表明，SNCA基因變異是引起PD發(fā)病的重要因素，不僅是家族性PD 發(fā)病的致病基因，與散發(fā)性PD相關(guān)性更強(qiáng)。SNCA基因在不同人群中變異類型不同，由于樣本量、遺傳異質(zhì)性原因，研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。本文主要以近年來國(guó)內(nèi)外常見的SNCA 基因位點(diǎn)（SNCA 基因Rep1、SNCA 基因rs356219、SNCA基因rs356221、SNCA基因rs11931074、SNCA基因rs2301134、SNCA 基因rs2301135）為研究對(duì)象，對(duì)其研究進(jìn)展作一綜述。

1 SNCA基因Rep1多態(tài)分析

Rep1 是位于SNCA 基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游10 kb處的多態(tài)性簡(jiǎn)單重復(fù)序列。對(duì)不同國(guó)家高加索人群的研究發(fā)現(xiàn)，Rep1 多態(tài)性與PD的患病易感性有關(guān)，263bp等位基因可增加散發(fā)性PD 風(fēng)險(xiǎn)。11 個(gè)研究中心對(duì)來自不同國(guó)家的PD 及對(duì)照組Rep1 的多態(tài)性分析［4-9］，結(jié)果顯示263bp 等位基因可增加PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，265bp 等位基因可減少PD 風(fēng)險(xiǎn)，是保護(hù)性因素。WANG 等［10］對(duì)中國(guó)臺(tái)灣人的研究發(fā)現(xiàn)，Rep1等位基因頻率和基因型分布均無顯著差異。在對(duì)大樣本中國(guó)漢族散發(fā)性PD患者進(jìn)行SNCA基因Rep1多態(tài)分析的研究中發(fā)現(xiàn)，Rep1的263bp 和265bp 等位 基因 及265bp/267bp 基因型是PD的危險(xiǎn)性因素，而267bp/269bp基因型可減少PD 的患病風(fēng)險(xiǎn)。在SNCA 基因相關(guān)位點(diǎn)的研究中，對(duì)Rep1 基因位點(diǎn)的研究最多見，目前多數(shù)研究已基本證實(shí)SNCA 基因啟動(dòng)子區(qū)Rep1多態(tài)性可以增加PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，Rep1可提高SNCA 的轉(zhuǎn)錄水平，但其具體致病機(jī)制仍不完全清楚。目前國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究重點(diǎn)大多集中在對(duì)其等位基因的研究上，但由于對(duì)等位基因的定義不統(tǒng)一、研究方法、樣本量、種族等差異，研究結(jié)論并不一致，后續(xù)的研究可進(jìn)一步探討該基因位點(diǎn)與PD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系及其等位基因與帕金森病及癥狀的相關(guān)性。

2 SNCA基因rs356219多態(tài)分析

rs356219是SNCA基因一種常見的單核苷酸突變位點(diǎn)，對(duì)該位點(diǎn)的研究在國(guó)內(nèi)外較多見，芬蘭的一項(xiàng)研究表明，SNCA rs356219是PD的一個(gè)易感性位點(diǎn)［11］。日本的一項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)rs356219 是散發(fā)性PD 的易感性位點(diǎn)［12-16］。中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)則研究表明［17-22］，rs356219與散發(fā)性PD 相關(guān)不相關(guān)。WIDER 等［23-26］研究發(fā)現(xiàn)SNCA rs356219 突變與高加索人群相關(guān)。ZHENG 等［27-29］研究顯示，SNCA rs356219多態(tài)性與中國(guó)漢族PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)Meta 分析的研究表明，在亞洲和高加索人種中，SNCA rs356219多態(tài)性可增加PD的患病風(fēng)險(xiǎn)，其G 等位基因、GG、AG 基因型是散發(fā)性PD的危險(xiǎn)因素［30-33］。一項(xiàng)研究表明，rs356219的G 等位基因與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，rs356219變異可能通過上調(diào)SNCA的表達(dá)影響PD 的疾病進(jìn)展［34］。一項(xiàng)與中國(guó)大陸PD 相關(guān)的研究表明，SNCA rs356219 可增加中國(guó)漢族散發(fā)性PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，rs356219、rs2046932與rs1564282交互、累加效應(yīng)增加了PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前rs356219位點(diǎn)與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，還需要在不同種族、不同地域等情況下進(jìn)行大樣本、多中心的研究進(jìn)行進(jìn)一步的探討。目前的主要研究工作是探討rs356219 位點(diǎn)的基因型、等位基因與PD的相關(guān)性及其與PD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性。

3 SNCA基因rs356221多態(tài)分析

愛爾蘭的一項(xiàng)研究表明，rs356221 與PD無關(guān)［35-36］；歐洲的一項(xiàng)研究表明，rs356221 與PD顯示出相關(guān)性［37-38］；日本的一項(xiàng)研究表明，rs356221與PD發(fā)病具有很強(qiáng)的相關(guān)性［39-42］；中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明，rs356221與散發(fā)性PD相關(guān)［17］；中國(guó)內(nèi)地另一項(xiàng)研究表明，rs356221基因單核苷酸多態(tài)性可能與中國(guó)閩南地區(qū)漢族人群帕金森病發(fā)病無關(guān)［43］。近年來對(duì)SNCA rs356221 基因多態(tài)性的研究主要集中在其與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性方面，且結(jié)果并不統(tǒng)一，對(duì)其基因型及等位基因的相關(guān)研究甚少。在中國(guó)的研究主要集中在閩南地區(qū)，對(duì)其在中國(guó)地區(qū)內(nèi)是否具有地域性差異仍需進(jìn)一步探討。

4 SNCA基因rs11931074多態(tài)分析

一項(xiàng)研究表明，rs11931074 多態(tài)性與PD病情進(jìn)展相關(guān)，rs11931074 TT基因型與PD強(qiáng)直癥狀進(jìn)展相關(guān)，隨著病程進(jìn)展SNCA 基因rs11931074 變異（GT+TT）攜帶者日常生活能力損害更嚴(yán)重。rs11931074 多態(tài)性可能調(diào)節(jié)中國(guó)PD 患者的腦功能改變，并與運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)［44-46］。攜帶SNCA rs11931074 保護(hù)性GG 基因型的PD患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)可能顯著高于其他基因型的患者。近年來對(duì)rs11931074 基因多態(tài)性的研究主要集中在對(duì)其與癥狀的相關(guān)性方面，多數(shù)研究表明該基因多態(tài)性會(huì)加重PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀，具體作用機(jī)制及與其他癥狀的相關(guān)性需更多研究進(jìn)行進(jìn)一步探討。

5 SNCA基因rs2301134多態(tài)分析

關(guān)于歐洲的一項(xiàng)研究表明，rs2301134 與PD未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性［37］。關(guān)于愛爾蘭的一項(xiàng)研究表明，rs2301134與PD無關(guān)［35］。關(guān)于中國(guó)的一項(xiàng)研究表明，rs2301134 基因型頻率中病例組與對(duì)照組在統(tǒng)計(jì)學(xué)中有差別，而等位基因無顯著差別，SNCA基因多態(tài)位點(diǎn)rs2301134可能不是中國(guó)閩南地區(qū)漢族人群散發(fā)性PD的易感因素。關(guān)于中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明，SNCA中rs2301134與散發(fā)性PD顯著相關(guān)（P＜0.01）［17］。近年來對(duì)SNCA 基因多態(tài)位點(diǎn)rs2301134 的眾多研究表明，該位點(diǎn)在不同地區(qū)與PD 相關(guān)性較差，但由于樣本量、研究方法、納入標(biāo)準(zhǔn)等不同，研究結(jié)果有一定差異，其是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可通過Meta分析進(jìn)一步探討。

6 SNCA基因rs2301135多態(tài)分析

有研究對(duì)中國(guó)廈門地區(qū)PD 患者進(jìn)行分析，rs2301135 基因型及等位基因中病例組與對(duì)照組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SNCA 基因多態(tài)位點(diǎn)rs2301135-C 可能是中國(guó)閩南地區(qū)漢族人群散發(fā)性PD 的易感因素。SNCA 基因的rs2301135與中國(guó)漢族人群中散發(fā)的帕金森病存在顯著相關(guān)［47-50］。近年來眾多研究表明SNCA基因多態(tài)位點(diǎn)rs2301135和PD具有相關(guān)性，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異需進(jìn)一步探討。后續(xù)研究重點(diǎn)可以放在對(duì)該位點(diǎn)基因型及等位基因與PD相關(guān)性的探討上。

目前，遺傳和環(huán)境因素被認(rèn)為在PD 的病因及發(fā)病機(jī)制中有重要作用，對(duì)PD 相關(guān)的基因方面的研究可以為PD 的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和治療提供新的方向和策略。有研究表明，SNCA的遺傳變異可能有助于帕金森病的變異性自然進(jìn)展，并可能被用作預(yù)后標(biāo)志物。通過調(diào)控SNCA 基因，從而干預(yù)α-syn 的過度表達(dá)及毒性構(gòu)象的積累和傳播，為PD 提供了治療新思路。目前，對(duì)帕金森病SNCA 基因多態(tài)性的研究主要有以下步驟：（1）確定該基因位點(diǎn)是否具有種族、地域、民族差異；（2）該基因位點(diǎn)是否和PD相關(guān)；（3）若相關(guān)，是增加PD風(fēng)險(xiǎn)還是保護(hù)作用；（4）其基因型、等位基因與PD相關(guān)性的探討；（5）是否與年齡、性別、病程相關(guān)。本文通過對(duì)目前研究較多見的與PD相關(guān)的SNCA 基因位點(diǎn)的探討，希望在選擇基因位點(diǎn)方面能起到補(bǔ)充、鑒別作用。